腹腔镜下门静脉流域性肝切除在原发性肝癌治疗中的应用

周海涛 周建春 郑四鸣

据统计，2020 年全球约有新增肝癌患者906 000例，肝癌仍是全球第6 大常见恶性肿瘤，并且居肿瘤死亡原因的第3 位[1]。而手术切除病变肝组织仍是目前肝癌患者行之有效的治疗手段，肝切除的手术方式包括解剖性肝切除和非解剖性肝切除。解剖性肝切除旨在清除病灶同时一并将荷瘤肝段切除，虽然也切除了部分正常肝脏组织，但确保了“无瘤原则”；非解剖性肝切除只是局部挖除病灶，使预留的肝脏体积足以保证肝脏功能，避免出现因正常肝脏组织不足而发生肝功能衰竭的情况。

近年来，三维可视化技术的问世，能量外科器械不断推陈出新，精准医疗理念的实施更使肝脏外科攀登上了新的高峰。特别是基于计算机科学的人工智能与生物医学相互结合，为肝脏外科带来了全新的诊疗思路及方法。将三维重建技术运用于肝脏手术的可靠性及实用性已逐渐被诸多国内外研究所肯定[2-5]。本研究基于三维重建技术结合邻近流域算法，探讨这种精准手术方式治疗原发性肝癌的近期疗效，现报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 回顾宁波市第一医院2021 年1 月1 日至2022 年5 月31 日行腹腔镜下流域性肝切除（流域组）的120 例患者以及2018 年1 月1 日至2020 年12 月31日行腹腔镜下非解剖性肝切除（非解剖组）的192 例肝癌患者资料。纳入标准：（1）年龄18～79 岁；（2）既往无肝脏手术史；（3）经病理检查确诊为原发性肝癌；（4）单发肿瘤并无其他脏器转移；（5）合并肝硬化者，残肝体积≥40%标准肝体积（standard liver volume, SLV）；（6）无严重心脑血管疾病并能耐受麻醉及手术。排除标准：（1）术前影像学检查（超声、MRI 或CT）提示或术中发现肝脏肿瘤≥2 个；（2）有精神疾病不能配合手术者；（3）肝功能Child 分级C 级；（4）肝、门静脉有癌栓或他处转移患者；（5）无法达到根治性切除的患者，肿瘤破裂者。本研究经宁波市第一医院医学伦理委员会审查通过（批准文号：2021-R138），所有患者均签署知情同意书。

1.2 方法 手术方式均经宁波市第一医院多学科诊疗模式（multidisciplinary diagnosis and treatment model, MDT）讨论后决定，并由经验丰富的肝胆外科医师团队完成。所有患者术前行吲哚菁绿（大连贝尔药业有限公司，规格：25 mg/支，国药准字：H20045514）15 min 滞留率（indocyanine green retention rate at 15 min, ICG R15）测定，评估肝脏储备功能。肝脏切除范围严格参照肝切除术前肝脏储备功能评估的专家共识[6]：肝功能Child A 级患者，当ICG R15＜10%，则预留肝体积≥40%SLV；ICG R15 在10%～20%，则预留肝体积≥60%SLV；ICG R15 在20%～30%，则预留肝体积≥80%SLV。若ICG R15 在30%～40%，只行限量肝切除；若ICG R15 超过40%或肝功能Child B 级则行肿瘤剜除术。

对所有行肝脏流域切除的患者，术前所采集到的CT 医学数字成像及通信文件（digital imaging and communication of medicine, DICOM）导入宁波唯杰医疗科技有限公司自主研发的Inside View-Liver 肝脏重建软件（注册证号：浙械注准20222210138），由1位三维重建工程师和1 位肝胆外科医师联合进行三维可视化重建，重建内容包括肝实质、肿瘤、肝静脉及门静脉。

重建后的三维模型导入Inside Plan 手术规划软件，根据邻近门静脉流域法原理识别门静脉在肝脏模型中的走行、分布及主要分支的流域肝段，并进行个体化肝段划分及体积计算，见图1（插页）。结合术前ICG R15 规划手术具体方案，流程见图2。

图2 手术方案规划流程图

术前术者认真阅读每例患者的影像资料或三维重建模型，术中腹腔镜下探查整个腹腔情况。非解剖性肝切除：常规Pringle 法阻断第一肝门，以肿瘤切缘≥1 cm 为界对肿瘤施行局部挖出。肝门静脉流域切除：根据术前门静脉分型，术中解剖出肿瘤所在流域的门静脉分支，随后阻断该门静脉分支，利用“负染法”[7]经外周静脉注射2.5 mg ICG 对比剂；或通过“正染法”，术中在超声定位下直接穿刺目标门静脉属支，然后向荷瘤肝段肝蒂先注射0.25 mg ICG 对比剂，5～10 min 后根据不同染色效果适量追加，在荧光模式下确定肝段切除界线后；行目标肝段切除。

记录术中出血量、手术时间、是否输血，所有患者进行术中病理冰冻检查，确认标本切缘为阴性并明确肿瘤性质。

1.3 观察指标 记录围术期及术后并发症（发生在术后1 个月内的不良事件）或死亡发生情况。术后胆漏的定义标准[8]：术后引流液中TBil 水平超过正常血浆TBil 水平上限的3 倍且持续时间≥3 d。根据严重程度分为3 个等级，A 级：不需要和需要很少的临床干预；B级：需要介入性的操作处理，但不需要再次手术，或A级胆漏超过1 周；C 级：胆漏需要再次手术。记录患者术前一般情况及术前3 天实验室检查结果，包括性别、年龄、BMI、肿瘤位置、肿瘤最大直径、是否肝硬化、Child 分级、ICG R15、术前PLT、血清白蛋白、TBil、HBsAg、甲胎蛋白（alpha fetoprotein, AFP）、ALT、AST。记录术后第3 天实验室检验结果、引流管留置时间和住院时间。

1.4 倾向性得分匹配分析 考虑本研究为回顾性研究，两组研究对象比较存在混杂因素的影响，因此采用倾向性得分匹配法[9]以降低选择性偏倚。匹配协变量包括年龄、性别、BMI、HBsAg、肿瘤位置、肿瘤最大直径、是否肝硬化、肝功能Child 分级、ICG R15、术前白蛋白、术前PT、HBsAg、AFP、PLT、ALT、AST。采取邻近匹配法进行1∶1 匹配，卡钳值设置为0.02。

1.5 统计学处理 采用SPSS 25.0 统计软件。正态分布的计量资料以表示，组间比较采用两独立样本t检验；非正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，组间比较采用Wilcoxon 秩和检验。计数资料以例（%）表示，组间比较采用χ2检验或Fisher 确切概率法，等级资料组间比较采用Wilcoxon 秩和检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者术后情况 所有患者均顺利完成腹腔镜下肝切除术，无中转开腹，术后均未发生肝功能衰竭及死亡病例；所有胆漏患者（非解剖组3 例，流域组1 例）均经过充分引流治愈，未出现需要手术或介入处理的C 级胆漏。术后出现少量腹水（非解剖组2 例，流域组2 例）及胸腔积液患者（非解剖组3 例，流域组2例），予以利尿、补充白蛋白治疗后好转；肺炎患者（非解剖组1 例，流域组2 例）予以抗菌药物使用后痊愈，切口感染患者予以引流通畅、换药对症处理；非解剖组出现腹腔出血患者1 例，予以补液扩容及止血药物使用后好转；所有发生并发症的患者均经保守治疗后痊愈出院。

2.2 流域组与非解剖组患者倾向性得分匹配前后的临床资料比较 倾向性得分匹配前，两组患者术前性别、BMI、HBsAg、肿瘤位置、是否肝硬化、Child 分级、术前白蛋白、术前PT、TBil、PLT、ALT 及AST 比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）；流域组年龄、肿瘤最大直径均大于非解剖组（均P＜0.05），AFP＞400 ng/ml 的比例及ICG R15 均小于非解剖组（均P＜0.05），见表1。倾向性得分匹配后，流域组和非解剖组各纳入40 例，两组患者临床资料比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表2。

表1 倾向性得分匹配前流域组与非解剖组患者的临床资料比较

表2 倾向性得分匹配后流域组与非解剖组患者的临床资料比较

2.3 倾向性得分匹配后流域组与非解剖组术中情况及术后近期疗效对比 流域组手术时间比非解剖组长，流域组术中出血量比非解剖组少，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。流域组患者术后血清白蛋白明显高于非解剖组；流域组患者术后AST、ALT 水平均低于非解剖组，流域组患者引流管留置时间低于非解剖组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。两组患者术后TBil 水平、并发症发生率及住院时间比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表3。

表3 倾向性得分匹配后流域组与非解剖组术中情况及术后近期疗效对比

3 讨论

自1954 年Couinaud 提出“肝脏八分段”[10]，后续以其肝脏分段为基础进行的解剖性肝切除得到了广泛应用[11-14]，然而Couinaud 分段与真实门静脉流域分段存在偏差，完全按照传统的Couinaud 肝段划分理论来指导肝脏手术并不科学。数字化医学平台的建设为精准外科发展提供了更加高效的手段，三维可视化技术的独到之处遵循了患者个体化的解剖结构，通过三维可视化图像，可清晰展现每一支门静脉所供血的肝脏区域。为实现真实肝脏的个体化分段提供了技术保障。在此背景下本文对以门静脉为基础的流域性切除进行了近期效果的研究。

门静脉流域划分肝段体现了个体化原则，每一肝段的划分因门静脉走行不同而各异，其原理是应用计算机算法对门静脉血管中心线构建[15]结合最近邻域算法[16]对肝脏进行划分。最近邻域法的定义，指肝脏组织的任一点与某条血管最近，则该点隶属于该血管所分布的领域，该方法是目前公认比较准确的肝脏划分方法[17]。并且借助三维可视化实现相关影响数据的量化分析，能帮助手术团队成员之间形成一套共用的手术方案及构思信息，提高术者与助手间的配合默契度。

随着微创理念及技术的进步，腹腔镜肝脏手术已趋于常规化[18-19]，在实际临床中，精准的病灶定位及肝脏离断面的准确评估是保证肿瘤根治的关键所在。术中导航技术对获得准确的肝脏切缘又有着不可或缺的作用[4]。

腹腔镜下利用ICG 荧光染色技术包括“正染法”与“负染法”，其中“负染法”实施的技术要点是通过阻断支配肿瘤所在肝段的Glisson 蒂后再进行外周静脉注射ICG，从而来突显目标肝段的边界，该技术实施更利于肿瘤位于S1～6 的外周段，而位于后上段的肿瘤则需要花费更长的时间来解剖对应的Glisson 肝蒂，增加手术难度；而“正染法”则是将吲哚菁绿荧光剂直接注入肿瘤所在肝段的门静脉来确定目标肝段的切缘，该方法可在腹腔镜超声引导下定位门静脉，以便实时观察染色效果以及染色范围。

本研究运用超声定位结合吲哚菁绿荧光染色导航明确某一支或数支门静脉分支所对应的肝脏流域，从而精确地完成目标流域内肿瘤完整切除，确保术前根据三维重建所规划的手术方案顺利实施。

术中出血更容易出现在肝实质离断过程，一旦出血，腔镜下止血操作更加困难。本研究结果也发现，流域组的术中出血量明显少于非解剖组，一方面是因为流域性肝切除术的肝脏断面需要处理的血管及交通支与非解剖性肝切除相比较少；另一方面，术前三维可视化技术的应用，可更直观地显现病灶与肝脏血管间的空间位置，使得术者对肝脏重要血管与肿瘤之间的立体解剖关系更加了解，从而有意识的对重要血管进行避让及保护，降低了术中出血和损伤的概率，证明了流域性肝切除术在减少术中出血方面具有优势。

当肝细胞损伤时，肝细胞膜通透性增加，细胞质内的AST、ALT 释放入血，致使血清ALT、AST 水平升高。本研究发现，流域组术后AST 和ALT 水平明显低于非解剖组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），是由于非解剖性肝切除无法规避无辜血管的损伤，导致剩余肝脏中因缺血坏死而损失过多的正常肝脏组织。而流域性肝切除能够完整切除缺血的肝脏组织，保证了剩余肝组织的血流供应，减少正常肝脏组织损伤。

同样，正常肝脏损伤影响机体能量代谢，导致白蛋白合成受限，对比术后血清白蛋白含量能够间接反映术中肝脏损伤及术后肝功能恢复情况，说明相比于非解剖性肝切除，流域性肝切除能最大程度的降低正常肝组织的二次损伤，尤其选择性门静脉区域性血流阻断，能有效避免Pringle 法阻断肝门的剩余肝脏出现缺血再灌注损伤，利于术后肝功能恢复。也正因术后恢复快，使得流域组中引流管留置时间短于非解剖组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

值得一提的是肝癌转移主要以门静脉途径为主，本研究流域性肝切除术在切除肿瘤的同时，一并切除荷瘤的门静脉分支流域肝段，理论上能够降低复发转移的风险。虽然流域性切除术中高精细度的操作要求需要花费更多的手术时间，特别是在腹腔镜下完成该手术，需要更熟练的技术，但从术中出血量及术后肝功能恢复方面来看，该术式仍具有推广意义，特别是对于单发肿瘤，肝、门静脉无癌栓及无他处转移的肝癌患者更具优势。

由于考虑到随访周期较长，本研究尚未纳入该术式的远期效果，将继续在今后的研究中对流域性肝切除在治疗肝癌的总体生存率和无瘤生存率方面作进一步阐明。另外，本文提出的流域性肝切除主要是以门静脉分段为基础，由于肝脏的解剖结构复杂，还存在肝静脉引流区域。临床实践中可能遇到门静脉分支流域与肝静脉引流区域矛盾的情况。如何兼顾门静脉流域和肝静脉流域，在切除肿瘤的同时，最大程度减少预留肝实质的淤血区和缺血区，将是未来研究的方向。

综上所述，行门静脉流域性切除术治疗原发性肝癌近期疗效中具有潜在优势。