抑制性重复经颅磁刺激对脑卒中后非流畅性失语的临床疗效观察

朱慧敏 程欣欣 刘莉 田丽 饶江 刘尧飞 张传文

失语是脑卒中后常见的功能障碍，最常见于累及左侧大脑中动脉供血区的皮层或皮层下网络结构的患者[1-2]。据报道脑卒中后失语症的发生率为21%～38%[3-4]，虽然患者在脑卒中发生2～3 个月后能部分恢复语言功能[5]，但多数仍会有一定程度的语言功能障碍。脑功能重塑机制仍不明确[6]，Schuell 疗法、旋律语调疗法、去除阻断法等传统的语言-言语治疗效果也很有限。近年来经颅磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）已成为研究热点，其可通过兴奋或抑制神经元功能来调控局部或全脑的网络状态，促进脑功能重塑，已有研究证实能够增强康复效果[7-11]，但各项研究报道疗效不一[12-13]。既往研究往往观察近期或远期效果、神经电生理以及功能影像上的改变，未考虑不同病程对治疗效果的影响[14-18]。本研究探讨抑制性重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）对脑卒中后非流畅性失语的临床疗效，现将结果报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 选择2018 年1 月至2021 年12 月在南京医科大学附属脑科医院康复医学科行康复治疗的脑卒中后非流畅性失语患者60 例，其中男41 例，女19 例，年龄34～81 岁（59.9±10.7）岁。按随机数字表法将患者分为观察组和对照组各30 例，对照组接受常规药物治疗及训练，观察组在对照组治疗方案基础上接受rTMS 治疗。两组患者一般资料比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表1。依据病程长短将两组患者再分为＜1 个月、1～3 个月、＞3 个月共6 个亚组，＜1个月亚组各13 例，1～3 个月亚组各11 例，＞3 个月亚组各6 例。纳入标准：（1）经头颅CT 或MRI 检查证实为左侧脑卒中；（2）年龄20～85 岁；（3）初次发生脑卒中且损伤局限于左侧大脑半球；（4）临床表现提示为失语症，并经西方失语成套测验（western aphasia battery，WAB）评定患有非流畅性失语，流畅度0～4 分；（5）均为右利手；（6）母语为汉语；（7）病程＞1 周，且病情稳定，能配合康复训练及TMS 治疗。排除标准：（1）有癫痫病史；（2）短暂性脑缺血发作；（3）重要脏器功能衰竭或生命体征不平稳；（4）合并其他神经系统变性疾病；（5）发病前有语言功能及认知功能障碍；（6）意识障碍、精神症状及严重痴呆而不能配合诊治；（7）植入心脏起搏器、颅内有金属植入物、右侧额颞部颅骨缺陷或曾行修补；（8）妊娠期或哺乳期。本研究经南京医科大学附属脑科医院医学伦理委员会审查通过（批准文号：2016-KY046），患者或家属签署知情同意书。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 方法

1.2.1 常规药物治疗及训练 （1）使用改善语言功能、认知功能的药物：①胞磷胆碱（规格：0.1 g/粒，齐鲁制药有限公司，国药准字：H20020220）；②多奈哌齐[规格：10 mg/片，卫材（中国）药物有限公司，国药准字：H200-50978]；③盐酸美金刚片（规格：10 mg/片，石药集团欧意有限公司，国药准字：H20203319）；④吡拉西坦（规格：0.4 g/片，江苏黄河药业股份有限公司，国药准字：H32023860）；⑤奥拉西坦注射液（规格：1 g/支，广东世信药业有限公司，国药准字：H20050860）。（2）脑卒中二级预防药物：①阿司匹林肠溶片（规格：0.1 g/片，德国拜耳医药保健公司,国药准字：HJ20160685）；②氯吡格雷（规格：75 mg/片，乐普药业股份有限功能，国药准字：H20123115）；③阿托伐他汀（规格：20 mg/片，乐普制药科技有限公司，国药准字：H20133127），以及其他控制血压、血糖等药物。（3）语言功能训练：①口语表达能力训练；②听理解训练；③Schuell 疗法；④旋律语调疗法；⑤语义特征分析法；⑥语音特征分析法；⑦强制诱导语言疗法；⑧实用交流能力训练等。

1.2.2 rTMS 治疗 观察组增加抑制性rTMS 治疗。使用武汉依瑞德医疗设备新技术有限公司生产的YRD CCY-Ⅰ型TMS 仪，最大磁场强度为3T，8 字型线圈。检测时将体表镍银记录电极置于患者对侧拇短展肌部位，将检测电极置于患者患侧拇短展肌肌腹处，把参考电极置于该肌肉肌腱处，在腕部接地线。在患者患侧初级运动皮质区寻找到刺激热点，测量健侧静息运动阈值。在肌肉放松的情况下，使用TMS 仪刺激健侧手部运动皮质代表区，找出连续10 次刺激中至少有5 次能在对侧肢体肌肉诱发出波幅＞50 μV 的运动诱发电位（motor evoked potential，MEP）的最小刺激强度，即为静息运动阈值。治疗时，患者取卧位，全身放松，将磁刺激线圈中心置于患者右侧大脑半球Broca 同源区（右侧大脑半球额下回后部），取国际脑电图10-20 系统的定位系统的F4 点，让线圈与患者颅骨表面相切，使手柄垂直指向患者枕部。rTMS 治疗参数设置为1 Hz，80%静息运动阈值，每个序列刺激持续时间8 s，间隔时间3 s，脉冲总数1 000 个，1 次/d，6 次/周，连续治疗3 周。

1.2.3 失语评估方法 两组患者均在治疗前、治疗结束时接受WAB 失语评估。WAB 各项目评分内容包括自发语（包括信息量和流畅度，总分20 分）、听理解（包括是非题、听词辨认和连续指令，总分200 分）、复述（15 个条目，包括字、词语、短语、句子复述，总分100分）、命名（包括物品命名、列名、完成句子和反应命名4 个部分，总分100 分）和失语商[（信息量+流畅度+听理解/20+复述/10+命名/10）×2]。由1 位言语治疗师和1 位临床医师分别采用盲法评估，结果不一致时经讨论达成一致。

1.3 统计学处理 采用SPSS 25.0 统计软件。正态分布的计量资料以表示，组间比较采用两独立样本t检验，偏态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验，组内治疗前后比较采用配对Wilcoxon 秩和检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者WAB 各项目评分比较 治疗前，两组患者的自发语、听理解、复述、命名和失语商比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。治疗后观察组自发语、复述、命名、失语商评分均高于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）；两组听理解评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。两组WAB 各项目评分均高于治疗前，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。见表2。

表2 两组患者WAB各项目评分比较（分）

2.2 各亚组WAB各项目评分比较 （1）＜1个月的亚组患者WAB各项目评分比较：治疗前两亚组患者的WAB各项目评分比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。治疗后观察亚组自发语、复述、失语商评分高于对照亚组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）；两亚组听理解、命名评分比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）；两亚组WAB 各项目评分均高于治疗前，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。（2）1～3 个月的亚组患者WAB 各项目评分比较：治疗前两亚组WAB 各项目评分比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。治疗后观察亚组复述、命名评分均高于对照亚组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）；两亚组自发语、听理解、失语商比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）；两亚组WAB 各项目评分均高于治疗前，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。（3）＞3 个月的亚组患者WAB 各项目评分比较：治疗前两亚组患者的WAB 各项目评分比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。治疗后两亚组WAB 各项目评分比较，差异均无统计学意义(均P＞0.05）；观察亚组自发语、听理解、复述及失语商评分高于治疗前，对照亚组听理解、命名评分高于治疗前，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。见表3～5。

表3 ＜1个月的亚组患者WAB各项目评分比较（分）

表4 1～3个月的亚组患者WAB各项目评分比较（分）

表5 ＞3个月的亚组患者WAB各项目评分比较（分）

3 讨论

脑卒中损伤大脑语言区及其联络纤维会导致语言功能障碍。语言-言语训练不仅训练难度大，而且还会因为失语损害患者对治疗师指令的理解，从而导致患者的配合性下降，因此患者的常规训练方法效果较差。近年来rTMS 已被公认为一种促进脑卒中后脑功能重塑的重要手段，而且大量的研究结果证明rTMS可通过抑制过度激活的右侧大脑半球Broca 同源区来语言网络达到新的平衡，促进脑卒中后语言功能的恢复[19-21]。抑制性rTMS 方案的依据：健康人群优势侧半球通过胼胝体抑制非优势侧半球，非优势侧半球对优势侧半球也有一定的影响作用，两者相互影响，但是当优势侧大脑发生脑卒中，优势侧半球对非优势侧半球的抑制作用减弱，反之非优势侧半球对优势侧半球的抑制作用加强[22]。

截至目前，关于脑卒中后语言网络的变化各种解释尚不一致。近年的一篇Meta 分析显示低频rTMS 治疗脑卒中后失语有明显的效果，能改善脑卒中后失语患者的命名、复述、理解和书写能力[23]。本研究采用1Hz rTMS 的治疗方案比较治疗后组间及治疗前后组内WAB 各项目评分。结果显示观察组治疗后自发语、复述、命名、失语商评分均高于对照组。两组患者治疗后WAB 各项目评分均高于治疗前。以上结果表明抑制右侧大脑半球Broca 同源区有助于语言功能的恢复。本研究结果与先前学者的研究结果相似，Rubi-Fessen 等[24]观察到低频rTMS 刺激右侧大脑半球Broca同源区能显著改善患者的理解、命名、书写和功能性交流能力。有学者应用1 Hz rTMS 抑制运动性失语患者右侧大脑半球Broca 同源区能明显改善病程为5 年的脑卒中失语患者自发语、物体命名、动作命名及图片描述能力[25]。但本研究的结果支持抑制右侧大脑半球语言镜像区皮层能改善言语表达能力的观点，这可能是抑制右侧大脑半球Broca 同源区主要解除了对左侧大脑半球Broca 区的不良抑制有关，而学者认为左侧大脑半球Broca 区主要与语言表达有关。虽然本研究结果未显示低频抑制右侧大脑半球Broca 同源区能改善听理解，但Barwood 等[26]研究显示应用20 min 1 Hz抑制性方案，持续10 d，能改善患者听理解能力，综上考虑rTMS 可能通过远隔效应或其他途径影响整个语言网络的重塑，而不仅仅限于Broca 区。

关于rTMS 治疗失语的研究中有些是选取急性期患者[27]、有些是选取亚急性期[18]，或者是慢性期患者[25,28]，这些研究结果显示不论在哪个阶段rTMS 治疗均有效果，但截至目前鲜有不同病程阶段脑卒中后失语患者治疗效果的比较。本研究中按照不同的病程再进一步分亚组讨论。＜1 个月的亚组患者WAB 各项目评分比较：治疗后观察亚组自发语、复述、失语商评分高于对照亚组；两亚组WAB 各项目评分均高于治疗前。1～3 个月的亚组患者WAB 各项目评分比较：治疗后观察亚组复述、命名评分均高于对照亚组；两亚组WAB 各项目评分均高于治疗前。＞3 个月的亚组患者WAB 各项目评分比较，观察亚组自发语、听理解、复述及失语商评分高于治疗前；对照亚组听理解、命名评分高于治疗前。由此说明随着病程的延长两组患者治疗效果均下降，而且对照组患者疗效下降更快，＞3 个月时两亚组效果无差异，这符合病程越长脑可塑性越低的规律。另外通过以上结果还可发现病程＜3 个月时rTMS 对自发语、复述、命名、失语商影响较大，对听理解无明显改善作用。本研究结果显示传统的语言功能训练疗效随着发病时间的延长效果递减，这符合一般康复治疗的规律。应用rTMS 自上而下的脑调控技术调节脑的语言网络可延缓治疗效果的下降速度，所以语言功能是两侧大脑半球整合后的综合能力的表现，结合rTMS 治疗结果来看，rTMS 越早介入语言治疗效果越好。

Saur 等[29]研究结果表明，语言恢复需要双侧大脑半球参与，优势侧脑区激活早于健侧且激活逐渐增强，早期语言的恢复主要依靠优势侧病灶周围组织代偿性激活，健侧激活迟于病灶侧，且激活先增强后减弱，亚急性期的语言恢复主要依靠健侧语言网络的激活。本研究结果也表明双侧语言区在语言恢复过程中作用不同，右侧语言区随着病程的变化在语言恢复中所起的作用不完全相同。

综上所述，1 Hz 的rTMS 抑制右侧大脑半球Broca同源区可促进脑卒中后非流畅性失语患者语言功能恢复，可作为语言功能康复有效的辅助手段。语言功能恢复需要双侧大脑半球参与且是一种动态变化的过程，而且右侧大脑半球语言镜像区在语言恢复的不同阶段可能起到不同的作用。