肝性脑病患者脑白质病变临床特征及其与病变部位关系的研究

朱洲 杨笑萍 陈玲 萧云蕾 邵森

肝性脑病（hepatic encephalopathy，HE）是由急慢性肝功能严重障碍或各种门静脉-体循环分流异常所致的、以代谢紊乱为基础、轻重程度不同的神经精神异常综合征[1]。HE 的发病机制至今未明，目前主要有高氨血症、假性神经递质、氧化应激、脑血流量改变、脑能量代谢异常和神经炎症等学说[2]。近年来神经影像学研究发展迅速，极大推动了HE 病理生理机制的研究。部分HE 患者头颅MRI T2WI 及液体衰减反转恢复序列（fluid attenuated inversion recovery,FLAIR）可出现脑白质病变（white matter lesions,WML）[3]。WML 指在脑室周围和半卵圆中心白质的双侧对称区域出现CT 上的低密度影并且在T2WI 上出现高信号区域。HE 患者WML 的病因尚不明确。本研究分析HE 患者WML 临床特征及其与病变部位的关系，旨在为HE 的诊治提供影像学依据和参考，现将结果报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 选择2018 年1 月至2020 年12 月杭州市西溪医院收治的MRI 检查提示有WML 的HE 患者57 例，其中男42 例，女15 例，年龄41～75（59.30±8.01）岁。根据改良Scheltens 量表对WML 进行评分，≥8 分为重度WML 组，＜8 分为轻度WML 组[4]。纳入标准：符合2018 年HE 诊断及分级标准的C 型HE[1]；年龄16～75岁；病历资料信息完整。排除标准：存在明确的原发性神经或精神系统疾病；合并严重的其他系统疾病所致神经功能障碍；妊娠；近4 周内服用镇静剂或中枢神经系统抑制剂；存在头部外伤、中毒等其他明确原因所致WML。本研究经本院医学伦理委员会审查通过（批准文号：杭西医伦审2023 研第030 号）。患者或家属均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 WML 评分方法 使用美国GE 公司1.5T 超导型MR 扫描仪，行常规扫描，获取轴面T1WI、T2WI、FLAIR影像。采用改良Scheltens 量表对WML 评分：总分0～30 分，脑室周围和深部WML 分开评分，脑室周围WML0～6 分；深部WML0～24 分，其中额叶、顶叶、颞叶、枕叶各0～6 分，评分越高WML 程度越严重[5]。该评分由2 名高年资神经内科医师分别进行并达成共识。分析典型HE患者头颅MRI WML影像。

1.2.2 一般资料收集、实验室指标检测、肝病及HE病情评估 入院时记录患者性别、年龄，采集患者肝病病史、饮酒史及是否合并高血压、糖尿病。采用美国贝克曼库尔特有限公司AU5800 全自动生化分析仪，检测血氨、TBil及TC 水平，所有检测均按试剂盒说明书进行操作。采用终末期肝病模型（model for end-stage liver disease,MELD）评分评估患者肝病病情。根据2018年修订HE1～4级分级标准，评估肝性脑病患者症状和体征[1]。

1.3 统计学处理 采用SPSS 23.0 统计软件。符合正态分布的计量资料以表示，组间比较采用两独立样本t检验；不符合正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验。计数资料组间比较采用χ2检验。不同HE 病情分级与WML 评分患者的组间比较采用Kruskal-Wallis H 检验。HE 患者临床特征与不同部位WML 的相关性分析采用Spearman秩相关。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 HE 患者头颅MRI WML 影像及WML 评分 57 例HE 患者T2WI 上出现异常高信号。1 例57 岁女性典型HE 患者T2WI/FLAIR 序列出现异常高信号，见图1。WML 评分总分8.0（4.0，12.5）分，其中≥8 分的患者29例（50.9%），＜8 分的患者28 例（49.1%）。54 例（94.7%）患者出现脑室周围WML，评分2.0（2.0，4.0）分。52 例（91.2%）患者出现深部WML,评分5.0（2.0，10.0）分。31 例（54.4%）额叶WML,评分1.0（0，2.0）分；46 例（80.7%）顶叶WML，评分2.0（1.0，4.0）分；39 例（68.4%）颞叶WML,评分1.0（0，1.0）分；36 例（63.2%）枕叶WML，评分1.0（0，2.0）分。

2.2 两组患者一般资料、实验室检测指标及MELD评分比较 重度WML 组患者较轻度WML 组患者肝硬化病程更长，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组患者其他指标比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。见表1。

表1 两组患者一般资料、实验室检测指标及MELD评分比较

2.3 不同HE 分级患者WML 总分及各部位WML 评分的比较 不同HE 分级患者WML 总分、深部WML 评分及额叶、顶叶、颞叶、枕叶WML 评分的差异均有统计学意义（均P＜0.05），但脑室周围WML 评分在不同HE分级中差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 不同部位WML评分与HE分级的组间比较（分）

2.4 肝性脑病患者临床特征与不同部位WML 的相关性 Spearman 秩相关分析发现，年龄与脑室周围及顶叶WML 呈正相关（均P＜0.05），肝硬化病程与脑室周围及枕叶WML 呈正相关（均P＜0.05），TC 水平与脑室周围、额叶、颞叶、枕叶WML 呈正相关，血氨水平与额叶、枕叶WML 呈正相关（均P＜0.05）。见表3。

3 讨论

随着神经影像学研究进展，HE 患者的WML 影像学改变日益受到关注。HE 患者T2WI/FLAIR 序列出现与脑小血管病、糖尿病、肾功能不全等疾病患者类似的WML。目前HE 患者WML 的发病率、影像学特征及病理机制尚不明确。

在本研究中，HE 患者脑室周围WML 发生率最高，年龄、肝硬化病程与脑室周围WML 呈正相关。脑室周围WML 的病理改变主要是室管膜连续性中断、白质纤维松弛、胶质细胞增生及髓鞘脱失。有学者对无精神障碍老年人进行研究发现，WML 主要发生在脑室周围，最少发生在颞叶，且脑室周围WML 与患者认知受损相关[6]。本研究发现，重度WML 组患者较轻度WML 组患者肝硬化病程长，提示WML 在肝硬化病程中存在慢性演变过程。这与WML 的病理机制密切相关，早期WML 主要为血脑屏障功能失调及组织液渗出，该阶段为可逆性改变阶段，而晚期WML 主要为脱髓鞘和轴索变性，该阶段为不可逆损害阶段[7]。

WML 在1986 年被提出，研究认为WML 与年龄、缺血、脱髓鞘、感染、中毒和代谢等多种因素相关[8]。目前对WML 危险因素的研究主要集中在脑血管疾病相关危险因素如高血压、糖尿病、高脂血症等[9]。MELD评分可对终末期肝病病情进行有效预测和评估，在肝病诊治中被广泛应用[10]。本研究中两组患者高血压、糖尿病、TC 及MELD 评分比较差异均无统计学意义，提示高血压、糖尿病、TC 及MELD 评分不是HE 患者WML 总评分增加的危险因素。HE 患者神经、精神方面存在特殊的症状和体征，目前临床广泛应用2018 年修订的HE1～4 级分级标准，评估HE 患者症状和体征。本研究发现不同HE 分级患者WML 总分、深部WML 评分、额叶、顶叶、颞叶及枕叶WML 评分的差异均有统计学意义，提示HE症状体征主要与深部WML相关。

深部WML 主要病理改变为胶质细胞增生、髓鞘脱失和轴索丢失，有研究认为深部WML 主要与血管变性有关[11]。目前研究者对脑室周围WML 和深部WML 的认识存在分歧，部分学者认为脑室周围WML与深部WML 是连续病理改变的不同阶段[7]，而有学者认为脑室周围WML 与深部WML 有不同的临床表现、组织病理学改变及病因学差异，它们的致病机制也可能存在差异[12-13]。有研究者模拟了形成主要脑脊液界面的室管膜细胞、脑室壁及其周围组织，发现脑室压力的峰值机械负荷部位与脑室周围WML 部位一致[11]。本研究在不同部位WML 相关因素分析中发现，年龄与脑室周围及顶叶WML 呈正相关。脑白质作为横穿大脑链接皮层及皮下组织的重要结构，经边缘密度成像研究发现脑室周围白质为特定脆弱区域，对正常脑部发育及衰老有着重要的作用[14]。在本研究中TC 水平与脑室周围、额叶、颞叶、枕叶WML 呈正相关，与Wang 等[15]研究结果一致。血氨水平与额叶、枕叶WML 呈正相关。Dam 等[16]用13N-氨PET/CT 研究发现，HE 发作期与康复期13N-氨的动力学参数比较，差异无统计学意义，但均高于正常对照组，并提出持续高血氨状态可能是HE 的潜在病因。MRS 研究发现HE 患者脑组织谷氨酰胺水平明显高于非HE 组，且轻微HE 患者已出现了类似组织代谢异常[16-18]。慢性肝衰竭患者体内代偿性代谢变化无法抵消由星形细胞内谷氨酰胺积累引起的渗透失衡从而导致细胞毒性和组织间隙脑水肿，该机制为HE 的病因之一[19-20]。同时，有研究发现高龄、阿尔茨海默病、血管性痴呆的WML 患者，可见脑脊液蛋白比升高，提示慢性脑细胞水肿是WML 的病理过程[21]。所以HE 氨中毒病理生理机制与WML 的病理生理机制有相似之处。额叶WML 与执行性认知效率的降低有关，包括工作记忆、处理速度和抑制功能。从神经解剖来看额叶是人脑中最大的脑叶，其白质聚集密度高，易出现WML。但有研究认为顶叶中的谷氨酰胺/谷氨酸盐的变化与HE 严重程度相关[16]，所以血氨水平对不同部位WML的影响需在今后的研究中进一步探讨。

综上所述，HE 患者WML 以脑室周围发生率最高；患者肝硬化病程越长，WML 越严重；不同HE 分级患者WML 总分及深部WML 评分存在差异；年龄与脑室周围及顶叶WML 呈正相关；肝硬化病程与脑室周围及枕叶WML 呈正相关；TC 水平与脑室周围、额叶、颞叶、枕叶WML 呈正相关；血氨水平与额叶、枕叶WML 呈正相关。在临床工作中需警惕肝硬化患者发生WML。尽早控制TC 和血氨可延缓甚至防止WML 的发生，改善患者认知功能，提高生活质量。