变应性鼻炎患者nFeNO、OPN、sIgE表达及对合并哮喘的辅助诊断价值

李 君,叶 方,韩富光,李 波

(1.海南省儋州市人民医院耳鼻喉科,海南 儋州 571799;2.海南西部中心医院耳鼻咽喉头颈外科,海南 儋州 571799)

变应性鼻炎(allergic rhinitis,AR)是特异性IgE(specific immunoglobulin E,sIgE)参与、多种免疫细胞和细胞因子共同作用的慢性炎症性疾病,影响着世界上1/4左右人群,且患病率持续升高［1］。AR与哮喘均属气道变应性疾病,二者在发病机制、流行病学、病理生理等方面存在共同之处,越来越多研究证实,AR与哮喘高度相关,为哮喘独立危险因素［2-3］。呼出气一氧化氮(fractional exhaled nitric oxide,FeNO)是反映上下气道炎症程度的客观指标,其中口FeNO已成为呼吸道疾病常规检测指标,可指导AR与哮喘临床诊治,而鼻FeNO(nasal FeNO,nFeNO)应用价值尚未获广泛认可［4］。骨桥蛋白(osteopontin,OPN)是磷酸化糖蛋白,可参与炎症与免疫介导的过敏性疾病［5］。目前对AR与哮喘发病机制、诊治研究较多,而对AR发展为哮喘的演变过程研究很少。基于此,本研究对单纯AR、AR合并哮喘患者进行nFeNO、OPN、sIgE检测,探讨其对单纯AR发展为合并哮喘的诊断价值,报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2020年1月—2022年1月海南省儋州市人民医院收治的AR患者228例为观察组,其中单纯AR 187例,AR合并哮喘41例;同期选取45例健康体检者为对照组。观察组纳入标准:均符合《变应性鼻炎诊断和治疗指南(2015年,天津)》［6］中AR诊断标准;AR合并哮喘患者符合《支气管哮喘防治指南(2016年版)》［7］中哮喘诊断标准;皮肤过敏原点刺试验阳性;入组前1周内未应用抗组胺药、白三烯受体拮抗剂,1个月内未使用糖皮质激素;患者及家属知情同意。对照组为健康成年人。排除标准:合并急性呼吸道疾病(支气管炎、上呼吸道感染等);合并鼻窦炎、息肉、鼻中隔偏曲等其他鼻部疾病;免疫缺陷;恶性肿瘤;妊娠期或哺乳期女性。观察组男性121例,女性107例,年龄(40.74±10.29)岁,体重指数23.55±2.91。对照组男性24例,女性21例,年龄(42.04±12.48)岁,体重指数23.39±2.85。两组性别、年龄、体重指数比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。

本研究经医院伦理委员会批准。

1.2方法 ①nFeNO检测:按照美国胸科学会标准［8］,用纳米库仑呼气测量仪检测nFeNO,取两侧鼻腔nFeNO值的平均值。②OPN、sIgE检测:抽取空腹静脉血3 mL,离心30 min(转速2 000 r/min),取上层清液,采用酶联免疫吸附法检测OPN、sIgE,美国R&D公司试剂盒,Bio-Rad公司550型酶标仪。③鼻部症状总评分(total nasal symptom score,TNSS)评分:包括打喷嚏、鼻痒、鼻塞、流清涕,无症状、轻、中、重分别计0～3分,计算各症状总分。所有检查均在治疗前进行。

1.3观察指标 ①两组nFeNO、OPN、sIgE水平。②AR患者nFeNO、OPN、sIgE水平与TNSS评分相关性。③AR合并哮喘的单因素分析。④AR合并哮喘独立影响因素的多因素分析。⑤nFeNO、OPN、sIgE对AR合并哮喘的诊断价值。

1.4统计学方法 应用SPSS 22.0统计学软件处理数据。计量资料采用t检验;计数资料采用χ2检验;影响因素采用Logistic回归分析;采用Pearson分析相关性并绘制散点图;预测价值采用受试者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线分析,获取AUC、置信区间、敏感度、特异度及cut-off值,联合预测实施Logistic二元回归拟合,返回预测概率logit(p)作为独立检验变量。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1两组nFeNO、OPN、sIgE水平 观察组nFeNO、OPN、sIgE水平高于对照组(P<0.05),见表1。

表1 两组nFeNO、OPN、sIgE水平Table 1 Levels of nFeNO, OPN and sIgE in two groups

表1 两组nFeNO、OPN、sIgE水平Table 1 Levels of nFeNO, OPN and sIgE in two groups

组别例数nFeNO(ppb)OPN(ng/L)sIgE(kU/L)观察组228357.61±76.8488.09±26.8313.42±2.87对照组45226.83±63.5731.54±9.620.85±0.29t值10.71213.94529.308P值<0.001<0.001<0.001

2.2AR患者nFeNO、OPN、sIgE水平与TNSS评分相关性 AR患者TNSS评分(7.82±2.41)分。AR患者nFeNO(r=0.736,P<0.001)、OPN(r=0.651,P<0.001)、sIgE(r=0.703,P<0.001)水平与TNSS评分呈正相关。

2.3AR合并哮喘的单因素分析 AR合并哮喘患者吸烟比例、AR持续时间及nFeNO、OPN、sIgE水平高于单纯AR患者(P<0.05),见表2。

表2 AR合并哮喘的单因素分析 Table 2 Univariate analysis of AR with asthma

2.4AR合并哮喘独立影响因素的多因素分析 以哮喘情况为因变量,以吸烟、AR持续时间、nFeNO、OPN、sIgE为自变量(赋值见表3),采用Logistic回归进行分析,结果显示,nFeNO、OPN、sIgE水平升高均为AR合并哮喘的独立危险因素(P<0.05),见表4。

表3 赋值Table 3 Assignment

表4 AR合并哮喘独立影响因素的多因素分析Table 4 Multivariate analysis of independent influencing factors in patients with AR combined with asthma

2.5nFeNO、OPN、sIgE对AR合并哮喘的诊断价值 以AR合并哮喘患者nFeNO、OPN、sIgE水平作为阳性样本,以单纯AR患者nFeNO、OPN、sIgE水平作为阴性样本,绘制各指标诊断AR合并哮喘的ROC曲线,结果显示,nFeNO、OPN、sIgE诊断AUC分别为0.790、0.774、0.727,应用SPSS软件的联合应用ROC理论模式,构建各指标联合诊断的ROC模型,结果显示,联合诊断AUC最大,为0.829。见表5,图1。

图1 nFeNO、OPN、sIgE诊断AR合并哮喘的ROC曲线

表5 nFeNO、OPN、sIgE对AR合并哮喘的诊断价值Table 5 Diagnostic value of nFeNO, OPN and sIgE in AR with asthma

3 讨 论

AR作为哮喘发病的独立危险因素之一,可对哮喘发生及症状反复急性加重产生严重影响［9］。但目前仍缺乏对AR发展为合并哮喘预测因素及相关机制的研究。对此展开研究对典型哮喘干预阶段前移,减少哮喘发生具有重要临床意义。

FeNO是临床常用且高效哮喘及AR诊断与病情评估方法,而nFeNO在鼻科领域尚未得到广泛应用［10］。NO由一氧化氮合成酶催化L-精氨酸合成,参与炎症病理过程,炎症状态下,炎症因子激活诱导型NOS,进而引起NO大量增加［11］。且研究证实,鼻腔NO水平可作为上呼吸道炎症的重要标志［12］。本研究结果显示,AR患者nFeNO水平显著高于健康体检者,且与TNSS评分呈正相关,提示nFeNO可作为nFeNO诊断及病情评价的生物标志物,与既往研究［13］一致。进一步分析发现,nFeNO水平升高为AR合并哮喘独立危险因素。AR患者上气道黏膜炎症可对下气道产生影响,下气道炎症反应出现在气道高反应性之前,部分AR患者经历AR-下气道高反应性-哮喘的发展过程［14］。因此,nFeNO作为反映下呼吸道上皮细胞炎症程度的生物标志物,可能对并发哮喘风险的预测具有一定价值,哮喘风险随nFeNO增加而加大,应提前防治。但nFeNO不如FeNO稳定,随时间推移,个体差异也很大,20%～25%或更低的变化可能并非疾病状态,而是正常波动［15］。因此,nFeNO在鼻科的临床应用有待进一步深入研究。

OPN是磷酸化糖蛋白,也具有细胞因子作用,参与免疫介导的炎症调节。目前认为,OPN是Th1型细胞因子,可引起Th1/Th2失衡,参与免疫性疾病发生及发展［16］。Liu等［17］研究显示,AR患儿OPN与白细胞介素12(interleukin-12,IL-12)、干扰素γ呈负相关,与IL-4、IL-5呈正相关,可评价儿童AR病情程度。董春花等［18］研究显示,AR患者血清OPN异常高表达,且与血清sIgE、TNSS评分呈正相关。均提示OPN参与AR发病过程。本研究也得到相同结论,分析原因,Th1/Th2失衡是AR主要致病,而作为Th1型细胞因子,OPN表达增多可诱发Th1/Th2失衡,进而参与AR发生及发展［19］。另研究证实,OPN参与哮喘气道炎症与气道重塑。但关于OPN对单纯AR发展为合并哮喘的诊断价值,临床鲜有研究。本研究结果显示,OPN水平升高为AR合并哮喘的独立危险因素。OPN在支气管上皮细胞、肥大细胞、嗜酸粒细胞、活化T细胞、树状突细胞等多种细胞中均有表达,并通过黏附上述细胞对多种细胞因子分泌产生影响,细胞因子与炎症细胞相互影响,使气道炎症持续存在［20］。气道重塑是哮喘重要发病机制之一,而研究证实,OPN可通过诱导血管内皮生长因子、金属蛋白酶9等表达,参与气道重塑［21］。因此,推测OPN可能通过影响炎性反应及气道重塑,促进AR并发哮喘。但具体机制仍有待基础研究进一步证实。

本研究结果显示,AR患者sIgE水平显著高于健康体检者,且sIgE水平升高为单纯AR合并哮喘的独立危险因素。AR、哮喘遗传学基础是特应性体质,而体内sIgE水平是机体特应性素质的基础,决定特应性体质［22］。因此,sIgE可能参与AR并发哮喘病理过程。另ROC曲线显示,nFeNO、OPN、sIgE联合诊断AR合并哮喘的AUC值为0.829,高于单独诊断。因此,各指标联合可为AR合并哮喘预测和诊断提供更有效的量化参考依据,为临床干预提供指导。

综上可知,AR患者nFeNO、OPN、sIgE水平与TNSS评分呈正相关,且nFeNO、OPN、sIgE可作为AR并发哮喘的生物标志物,用于AR伴发哮喘的警示。