2022年《免疫介导肾病患者接种COVID-19疫苗前景:ERA-IWG和EUVAS的共识声明》解读

唐乐丽,叶桂花

(1.广东省珠海市妇幼保健院药学部,广东 珠海 519000;2.海南西部中心医院药学部,海南 儋州 571700)

2021年欧洲肾脏协会免疫肾病工作组(Immunonephrology Working Group of the European Renal Association,ERA-IWG)发布了免疫介导肾病患者接种新型冠状病毒肺炎(coronavirus disease 2019,COVID-19)疫苗的推荐意见。建议来自免疫介导肾病患者接种其他疫苗和普通人群接种COVID-19疫苗的经验［1］。研究显示,免疫介导疾病的患者,尤其正处于活动期或使用环磷酰胺、利妥昔单抗或大剂量糖皮质激素的患者,发生重症COVID-19感染和死亡的风险大大增加［2-4］。2022年3月ERA-IWG和欧洲血管炎学会(European Vasculitis Society,EUVAS)发布了《免疫介导肾病患者接种COVID-19疫苗前景:ERA-IWG和EUVAS的共识声明》［5］,这一共识声明提供了免疫介导肾病患者接种COVID-19疫苗有效性的最新概述,讨论了在免疫介导肾病患者中优先接种疫苗、使用加强剂的重要性。

1 概述

COVID-19是由重症急性呼吸道综合征冠状病毒2(severe acute respiratory syndrome coronavirus-2,SARS-CoV-2)感染引发的急性呼吸道传染病。其全球大流行影响了所有人的生活,尤其是免疫介导肾病的患者。COVID-19疫苗接种计划已经取得了革命性进展。然而,随着Delta和Omicron等新型变异株的出现,免疫介导疾病患者主要担忧的问题是疫苗对新型变异株的保护力下降,而这可能导致突破性感染的发生,以及免疫抑制状态下较低或缺失的体液免疫应答。

免疫原性是指个体在接种疫苗后的产生免疫反应的能力。可通过2种方式确定免疫应答:体液应答［针对SARS-CoV-2主要抗原靶点刺突蛋白(S1/S2)的中和抗体滴度］和细胞应答,后者并不是医院的常规检查,而前者可能与相当大的经济成本有关,因此在大多数医院也并未常规使用。越来越多的证据表明,合并症或免疫抑制治疗的相关因素损害了COVID-19疫苗的保护性免疫。

疫苗效力定义为在随机对照试验中,与未接种疫苗的人群相比,接种疫苗人群减少感染COVID-19的百分比。COVID-19疫苗效力还包括减少严重性(需要住院治疗)或致命性COVID-19疾病的百分比,这是一项对弱势群体特别重要的评估指标。

疫苗的有效性是指疫苗在真实世界中发挥的作用,即是否能预防感染或降低感染的严重程度。尽管疫苗的有效性在免疫功能低下的患者中进行了广泛研究,但在免疫介导肾病患者中却缺乏大型试验。

2 COVID-19疫苗在普通人群中的有效性

2.1COVID-19疫苗有效性的评估 中和SARS-CoV-2抗体仍然是保护性免疫的主要相关因素。产生的抗体子集如IgA、IgM、IgG很重要,其分布和变化可影响疾病的严重程度［6］。值得注意的是,由于SARS-CoV-2在朝着毒性更强的变异株进化,即使在已知有疫苗免疫应答的个体中也不能保证以后不会感染COVID-19,目前已开发出针对SARS-CoV-2的alpha突变株的疫苗见表1。

表1 疫苗类型和适用人群［mRNA疫苗参考欧洲药品管理局(European Medicines Agency,EMA)和美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration,FDA)推荐］

在接种BNT162b2(辉瑞-BioNTech公司研发的COVID-19 mRNA疫苗)后,随时间推移,针对所有SARS-CoV-2变异株的中和抗体水平逐渐下降,且在beta、delta等新出现的变异株中下降得更为明显,分别下降了4.9倍和5.8倍。对血液透析患者的进一步分析显示,与BNT162b2 mRNA疫苗相比,接种病毒载体疫苗后中和抗体水平较低,但不论哪种疫苗接种第2剂均可以增强患者的免疫应答。

尚不清楚可预防COVID-19感染或重症感染的中和抗体水平阈值。接种mRNA-1273(莫德纳公司研发的COVID-19 mRNA疫苗)(引起最强免疫反应的疫苗)的随访数据表明,与活病毒中和的中和抗体的半衰期估计为68～202 d。利用现有的疫苗(在delta变异株出现之前)和恢复期队列的数据建立预测模型,结果表明,中和抗体水平为平均恢复期水平的20%、3%时,可分别提供预防50% COVID-19感染和50%严重感染的保护力［5］。

随时间推移,免疫力的减弱增加了突破性感染的数量,导致了COVID-19感染病例的增加。在接种第2剂BNT162b2疫苗后的第4～30天,对产生的IgG抗体水平和中和抗体滴度进行连续性检测,结果表明,2种抗体水平随时间均呈下降趋势:IgG抗体水平和中和抗体水平分别较峰值下降18.3倍、3.9倍。与较低的中和抗体水平相关的因素有男性、年龄和免疫抑制状态,其中免疫抑制状态影响最大［7］。

2021年7月,对以色列卫生部的数据进行了基于人口的分析,结果显示在2021年1—6月期间接种第2剂BNT162b2疫苗的4 791 398例受试者中,早期疫苗接种者感染COVID-19风险持续升高,比率为1.6～1.7;此外,早期疫苗接种者发生重症的比例也有所增加,比率为1.8～2.2;其中大多数报告的感染涉及delta变异株。另一研究表明接种第3剂BNT162b2加强针12 d后,感染COVID-19的风险降低11.3倍,重症感染风险降低近20倍［5］。

2.2疫苗对Omicron变异株的有效性 针对Omicron变异株的中和抗体水平的初步调查报告显示,接种第2剂BNT162b2疫苗165 d后其中和效力降低。此外,在普通人群中,接种第3剂后才能获得针对这种变异株的显著的中和抗体。目前还不清楚第3剂是否能提供更长期的免疫保护。有证据表明,疫苗对Omicron的有效性显著降低。未接种疫苗者在自然感染Omicron后产生的免疫力似乎比接种2剂疫苗提供更好的保护,但不如接种3剂疫苗［5］。

3 免疫介导肾病的患者接种COVID-19疫苗的必要性

3.1免疫介导肾病患者感染COVID-19的预后 关于免疫介导肾病患者感染COVID-19的预后信息仍然限于小范围的报道。因此,可以从其他相似的人群中进行推断。

主要由糖尿病或高血压引起的维持性血液透析或有慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)的患者感染COVID-19后的病死率高达30%［8-9］。与重症COVID-19感染相关的危险因素见表2。一项针对免疫介导肾病的国际肾小球肾炎COVID-19感染登记处(international registry of COVID infection in glomerulonephritis,IRoc-GN)的首次分析显示,40例COVID-19感染患者中有6例死亡(15%),死亡的患者年龄更大,肾功能损害更严重,免疫抑制剂的使用频率更高［10］。在一项125例免疫介导疾病患者(63例住院患者,62例门诊患者)的随访试验中,在对混淆因素［如感染COVID-19前的肾小球滤过率(glomeruar filtration rate,eGFR)］进行调整后,结果显示免疫介导肾病患者感染COVID-19后的病死率和急性肾损伤(acute kidney injury,AKI)与早期分析相似,突出了免疫介导疾病患者合并症的影响［5］。

表2 免疫介导肾病患者COVID-19重症感染的危险因素

在英国一项65例血管炎患者(55例患者为ANCA相关性血管炎(ANCA-associated vasculitis,AAV)的队列研究中观察到感染COVID-19后有91%患者住院治疗,28%患者死亡,而有糖皮质激素治疗史和合并呼吸系统疾病的患者重症COVID-19感染更为常见［5］。对全球风湿病联盟COVID-19感染登记处的1 157例结缔组织疾病或血管炎患者的数据分析显示感染COVID-19后病死率为13%［5］。死亡的独立危险因素是年龄、CKD、较高的疾病活动性、利妥昔单抗和糖皮质激素的使用［2］。使用大剂量糖皮质激素(≥10 mg/d)不仅与重症COVID-19感染和死亡相关,可能也与SARS-CoV-2阳性率增加有关。使用不同类型的免疫抑制剂对免疫介导疾病和器官移植患者感染重症COVID-19的风险不一。

IRoc-GN登记处、全球风湿病联盟登记处和英国AAV队列的数据显示免疫介导疾病患者感染COVID-19后病死率分别为15%、13%和28%,这三者的病死率差异可以用以下因素来解释［5］:年龄、肾脏受累的发生率、免疫抑制剂的使用与使用时间,基础疾病和文中并没有提供的免疫抑制剂剂量也可能是相关的因素。

3.2免疫介导肾病的患者接种COVID-19疫苗免疫原性和有效性 尽管CKD患者与使用免疫抑制药物的患者重症COVID-19感染的风险更高,但这类人群被排除在大多数试验之外,因此疫苗在这一弱势人群中的有效性仍然不确定［11］。目前,只有观察性研究以体液免疫应答或细胞免疫应答评估这些患者接种疫苗后的免疫原性［12］。

正接受治疗的免疫介导性肾小球疾病和血管炎患者在接种第1剂BNT162b2或ChaAdOx1 nCoV-19(阿斯利康/牛津大学公司研发的COVID-19病毒载体疫苗)疫苗后免疫反应较差,只有28.6%的患者可检测到的体液或T细胞反应,而接种第2剂疫苗后体液和T细胞免疫应答率分别提高到59.4%和82.6%。与利妥昔单抗可以显著降低接种H1N1流感疫苗人群的抗体反应的数据一致,因为使用利妥昔单抗的患者外周血中无法检测到B细胞,在接种第2剂mRNA-1273或BNT162b2疫苗后均未产生相应抗体。一旦B细胞重新恢复,就会诱导抗体应答,而且在第2剂疫苗接种中位时间3周后的结果显示即使血循环中没有B细胞,也能产生强大的T细胞应答。

若患者接种疫苗后体液免疫反应不充分或低下会怎么样呢?在140例处于免疫抑制状态的风湿病和肾小球疾病患者中,接种2剂疫苗后,有T细胞和体液免疫应答的患者比例分别为82.6%和59.3%［5］。目前还不清楚为什么处于免疫抑制状态,但T细胞免疫应答更充分。细胞免疫应答对严重疾病的保护作用仍然是不确定的,体液和细胞免疫反应都有助于清除病毒,这可能是克服感染必要条件,但预防COVID-19感染似乎主要是通过抗体反应而不是通过细胞免疫介导的。需要进一步研究来确定接种COVID-19疫苗后T细胞免疫应答所能提供的保护力度。

由于尚未对其进行详细研究,免疫介导肾病患者接种疫苗后发生COVID-19感染的严重程度尚不清楚［13］,但可以借鉴其他群体的经验。在系统风湿性疾病患者的16例突破性感染中,有15例报告了症状性COVID-19,其中使用利妥昔单抗合并间质性肺病的2例患者死亡,6例(38%)患者住院［5］。基于2 151例实体器官移植受者中的65例COVID-19感染患者的初步研究显示,尽管此类患者体液应答受损,但接种疫苗后症状性COVID-19减少了80%。来自英国的一项更大规模的调查显示,在4 147例发生COVID-19感染的移植患者中,与未接种疫苗相比,接种疫苗组病死率仅降低了20%,而且只有在接种ChaAdOx1 nCoV-19患者中才观察到保护作用(病死率降低31%),而在接种BNT162b2患者中没有观察到保护作用(病死率降低3%);肺移植与年龄大于50岁是死亡的高危因素;但需要注意的是,文中没有给出ChaAdOx1 nCoV-19和BNT162b2接种者的基线信息,包括肾功能损害程度、年龄、移植类型和免疫抑制程度［5］。接种疫苗后,移植受者感染COVID-19的风险比一般人群高出约80倍,住院和死亡的风险也高出485倍［5］。但针对肾移植患者的研究证据有限。接种疫苗后感染SARS-CoV-2的风险似乎更低,但住院率和重症率与未接种疫苗者相当。

mRNA-1273疫苗COVE 3期试验的事后(Post-hoc)分析显示,接种疫苗者50%抑制性稀释中和抗体水平为10、100或1 000时,疫苗效力分别为78%、91%和96%［5］。抗体水平越高,对预防COVID-19感染的作用越好［5］。因此,接种疫苗后,一旦免疫介导肾病的患者有体液免疫反应出现,表明获得了对预防COVID-19感染一定程度的保护。

疫苗在免疫介导肾病患者中的有效性尚不清楚。为更好地定义疫苗在弱势群体中的疗效,一个次优策略是在一个将主要终点定为更高风险的研究中招募更少的参与者。因此,除了推出疫苗外,建议在未来的疫苗研究中优先考虑弱势群体。虽然可预测到许多免疫介导肾病患者接种疫苗后的保护力降低,但仍强烈建议此类患者优先接种疫苗,并根据当地政策接种基础免疫系列和加强剂。

值得注意的是,由于医学文献发表的时间滞后性,此共识的数据主要与以前的SARS-CoV-2变异株有关,而与目前高度流行的Omicron变异株的相关性仍不确定。因此,做好自我防护和保持距离仍是重要的保护措施,特别是接种后可能免疫应答不佳的弱势患者。

3.3免疫介导肾病患者接种COVID-19疫苗的安全性 在大多数涉及自身免疫性疾病患者的研究中,已经通过问卷调查评估接种COVID-19疫苗后全身和局部不良事件,结果显示,自身免疫性疾病患者和健康对照组的不良反应相似,而且与接种的疫苗类型无关［14］。

患者和医生的另一个关心的问题是COVID-19疫苗接种后新发或复发/爆发肾小球疾病的风险。接种疫苗后发生肾小球疾病的病例有被报道,但尚不清楚这是否是疫苗引发了第二种免疫紊乱所致,还有待在大规模人群中进一步评估。一项单中心研究中89例IgA肾病患者接种疫苗后并未显示疾病复发。欧洲药品管理局(European Medicines Agency,EMA)正密切监测接种疫苗后肾病的发生情况,截至2021年7月31日,全球范围接种了9.18亿剂BNT162b2疫苗后,共报告89例肾小球肾炎和肾病综合征,此数据可能低于实际水平。截至2021年12月底,医学文献中报道的疫苗接种后发生肾病的情况,包括IgA肾病45例,微小病变型肾病(minimal change diseas,MCD)36例,AAV 20例,膜性肾病11例,抗肾小球基底膜肾炎和急性间质性肾炎7例,局灶节段性肾小球硬化症5例,狼疮性肾炎3例、IgA血管炎2例,以及增生性肾小球肾炎、IgG-4相关疾病、硬皮病肾危象各1例;IgA肾病和MCD是疫苗接种后主要新发或复发/爆发的肾病类型［5］。但需注意,在COVID-19疫苗出现之前,已有关于接种某种疫苗后MCD发病或复发的报道［15］。

大多数免疫介导肾病的复发/爆发或确诊一般发生在第二剂接种COVID-19疫苗后,但MCD通常发生在第一剂疫苗接种后。世界卫生组织(World Health Organization,WHO)个案病例安全报告全球数据库(VigiBase)的一项分析显示,MCD可能与接种BNT162b2疫苗有关,而IgA肾病在接种mRNA-1273疫苗后更常见［5］。虽然这些显示有待在独立队列研究中得到证实,但接种疫苗对免疫介导肾病患者的好处远远超过了这种发生率很小的、理论上的风险。

随着管理愈加妥善,接种疫苗后大多数新发或复发/爆发的免疫介导肾病在经过标准治疗后被成功治愈的概率增加［5］。然而,由于随访时间有限,只能说短期的预后是好的。

4 免疫介导肾病患者COVID-19疫苗接种的建议

4.1免疫介导肾病患者的药物治疗与疫苗接种时机的影响 尽管需要从其他人群中进行推断,但毫无疑问,以上数据表明基础疾病和治疗方案与重症COVID-19感染有关,并强调使用免疫抑制药物的患者感染COVID-19的风险增加。因此,为这一弱势群体接种疫苗极其重要。此外,与一般人群相比,此类患者发生重症COVID-19感染时使用大剂量糖皮质激素治疗的效果也较差［16］。而专门针对免疫介导疾病患者的研究至关重要。

不同的因素会影响人们接种COVID-19疫苗剂后的免疫应答［5］。接受免疫抑制剂治疗的患者,特别是接受B细胞耗竭剂、糖皮质激素和MMF治疗的患者体液免疫受损。此外,其他治疗因素、特定疾病因素、人口特征和合并症也会影响疫苗接种后的短期免疫应答和抗体反应的持久性［5］。

大量蛋白尿和尿中免疫球蛋白丢失的患者,其尿液中抗刺突蛋白抗体也会大量丢失,增加了其感染的风险［17］。此外,免疫抑制剂的治疗(诱导或维持)可能对抗体水平有影响。在利妥昔单抗治疗1个月后(2例患者同时接受环磷酰胺治疗)的4例［抗中性粒细胞胞质抗体(antineutrophil cytoplasmic antibody,ANCA)相关性AAV］患者中显示,SARS-CoV-2抗体滴度水平下降了42%～78%。虽然需要更多的数据来提供更好的指导,但似乎在有免疫介导肾病的患者中可以考虑额外的加强剂。这可能是基于临床试验中的SARS-CoV-2抗体动力学数据,因为中和抗体的测量在临床实践中并不是常见的。

先接种疫苗还是先治疗基础疾病是一个两难的局面。对原发疾病的控制即维持免疫介导肾病的稳定通常是首先要考虑的。可采用维持治疗的适应性策略,特别是在周围COVID-19感染病例多、感染重症COVID-19的风险特别大的情况下,权衡利弊之后,利妥昔单抗治疗可能需要推迟或被其他免疫抑制剂取代,以允许疫苗的免疫应答。

一些独立研究表明,尽管利妥昔单抗接种后体液反应减弱［18］,但细胞反应可能是完整的［19-21］。但一项RituxiVac研究与之相反,该研究报告了B细胞耗竭后的细胞反应弱于体液反应［5］。值得注意的是,在RituxVac研究中使用了全血干扰素(interferon,IFN)释放试验,而其他大多数研究使用的是外周血单个核细胞和斑点计数试验［5］。影响体液应答的重要独立因素是自上次利妥昔单抗注射以来所经过的时间、循环中CD19+B细胞的存在［18,22］和CD4+淋巴细胞计数为大于653个细胞/μL［22］。具体地讲,外周循环中每微升至少需要10个B细胞才能产生体液应答。接受B细胞耗竭剂治疗的患者即使第三次接种同源疫苗后也没有引起体液反应(15/16),除了1例患者B细胞恢复并检测到抗体［5］。

建议复发风险低的AAV患者推迟利妥昔单抗维持治疗或换成其他免疫抑制剂治疗,从而允许CD19+B细胞的恢复。美国风湿病学会(American College of Rheumatology,ACR)关于COVID-19疫苗接种的指南建议接受MMF治疗且疾病稳定的患者在接种后暂停MMF 1周［23］。该建议在一项前瞻性单中心研究中进行了测试,在该研究中,24例患者在接种后停用MMF,171例患者继续治疗,而在停用MMF组中,更高比例的患者出现体液免疫反应［5］。关于其他免疫抑制剂的数据尚不充分,但是预计大多数免疫抑制药物降低了疫苗的免疫应答。

4.2COVID-19疫苗接种策略 随着Omicron变异株的出现,任何COVID-19疫苗的2剂基础免疫方案被认为不足以预防COVID-19感染［24］,因此,每个人均应接种3剂疫苗(作为基础免疫系列接种方案)。有证据支持这种方案用于mRNA疫苗,而接种3剂基础的载体疫苗ChaAdOx1 nCoV-19的有效性也在最近的新闻中被报道。大多数国家建议免疫抑制患者接受第4剂疫苗接种,同时以色列建议对60岁以上的老年人接种第4剂疫苗。对于存在持续的免疫抑制和疫苗应答极有可能受损的患者,给予第4剂疫苗很重要。

接种哪一种疫苗来提高对COVID-19的免疫力大多受到当地政策的影响。在英国进行的COV-BOOST试验将患者在接种ChaAdOx1 nCoV-19或BNT162b2基础方案(各2剂)后,再随机接种7种不同的疫苗加强剂,结果显示,不论哪种基础方案后,接种mRNA-1273加强剂后的免疫反应均是最强的,BNT162b2次之,然后是病毒载体疫苗［ChaAdOx1 nCoV-19或Ad26.COV2.S(杨森/强生公司研发的COVID-19病毒载体疫苗)］,后者突出了异源疫苗的潜在作用［5］。

实体器官移植患者的研究显示,对接种3剂疫苗后体液反应较弱(n=5)或无体液反应(n=31)的患者于注射后的中位时间65 d时接种第4剂BNT162b2疫苗,1个月后可检测出抗体的患者数从5例增加到18例［5］。值得注意的是,在接种第3剂疫苗后体液反应较弱的患者中,抗体浓度在接种第4剂后增加了100倍,但中和抗体滴度仅略有增加。

在免疫介导的炎症性疾病患者中,66例接种第2剂疫苗后未出现免疫反应的患者接种第3剂疫苗后,约50%患者可出现体液和细胞反应。重要的是,未使用与使用利妥昔单抗治疗的患者之间的免疫应答比较差异有统计学意义(血清转化率78.8%vs.18.2%,中和活性80%vs.21.9%)［5］。这在一项针对AAV患者的小型研究中得到了证实,与未使用利妥昔单抗治疗的患者相比,利妥昔单抗使用者的抗-S1 IgG抗体和delta变异株的中和抗体水平显著降低。

在一项临床试验中,对接种2剂mRNA疫苗后无体液反应的肾移植受者随机接种第3剂BNT162b2/mRNA-1273或Ad26.COV2.S［5］。与mRNA疫苗相比,Ad26.COV2.S组体液免疫应答的患者更多,两者免疫应答率分别为35%和42%,但差异无统计学意义。但并未对2剂mRNA疫苗不管是mRNA-1273还是BNT162b2应答失败后,接受另一种mRNA疫苗接种后的免疫应答情况进行亚组分析。

感染COVID-19后是否还需要接种加强剂?随着Omicron的持续爆发,普遍认为加强剂是必要的,因为先前感染产生的保护并不完全。值得注意的是,来自卡塔尔的一项研究显示有COVID-19感染史者接种COVID-19疫苗后,突破性(再次)感染的风险显著降低［5］。在一项基于小样本人群的分析中,再次感染COVID-19的患者发生重症或致命性疾病的风险降低了90%［5］。健康个体感染COVID-19后可能产生一些预防重症COVID-19的保护作用,但目前还不清楚是否适用于免疫力低下的个体。无论如何,新出现的变异株有较高的再次感染的可能性,因此建议即使在最近的SARS-CoV-2感染后,也应接种加强剂。

5 儿童患者接种疫苗的安全与有效性

免疫介导肾病的儿童患者接种疫苗后相关有效性的数据比较少。大多数健康儿童或CKD患儿感染COVID-19后的临床病程较轻［25］,但发生重症和危及生命的儿童多系统炎症综合征(multisystem inflammatory syndrome in children,MIS-C)的病例也有报道［26］。然而,一项包括113例使用免疫抑制剂的儿童(47%肾移植受者)的国际调查研究结果显示,4例(3.5%)儿童死亡,6例(5%)儿童需要呼吸机支持［5］。在成年人中与更严重疾病相关的一些高危因素,例如活动性疾病、大剂量糖皮质激素、MMF或利妥昔单抗用药在儿童中也存在［27］,因此必须优先考虑为免疫介导肾病儿童接种疫苗。迄今为止,美国疾病控制与预防中心(Centers for Disease Control,CDC)和EMA批准的唯一用于儿童(5～17岁)的疫苗是 BNT162b2。在一项间隔21 d注射2剂30 μg BNT162b2疫苗的研究中,12～15岁人群的中和抗体滴度高于16～25岁,疫苗的有效性为100%,安全性良好。在一项探索疫苗接种剂量的研究中,16～25岁人群接种10 μg和30 μg的 BNT162b2后产生的中和抗体滴度相似,疫苗的有效性为90.7%,且并未显示严重的不良事件。然而目前还没有关于儿童接种疫苗加强剂的相关数据。

6 我国有关免疫介导肾病患者疫苗接种的建议

我国批准紧急使用于3岁以上人群接种的COVID-19疫苗是由国药集团中国生物北京生物制品研究所有限公司(简称中国生物)和北京科兴中维生物技术有限公司(简称北京科兴)生产的SARS-CoV-2灭活疫苗［28］。

我国相关指南建议有以下肾脏疾病以及使用免疫抑制剂的儿童和青少年应暂缓接种［28-30］:(1)急性肾小球疾病;急性泌尿系感染;急性肾损伤［肾功能在48 h内突然减退,血清肌酐(serum creatinine,SCr)绝对值增加≥26.50 μmol/L,或SCr较基线升高50%,或尿量≤0.50 mL·kg-1·h-1)持续≥6 h］;肾移植术后6个月内;慢性肾脏疾病症状发作期［如肾病综合征(nephrotic syndrome,NS)、狼疮性肾炎(lupus nephritis,LN)、紫癜性肾炎(Henoch-Schonlein purpura nephritis,HSPN)等急性活动期］等患儿。(2)部分免疫抑制药物(包括免疫相关的生物制剂)使用期:①大剂量糖皮质激素［泼尼松≥20 mg/d或>2 mg·kg-1·d-1］治疗结束后1个月;②利妥昔单抗治疗的患者,末次剂量5个月内或B细胞数量恢复正常前。

7 总结与展望

COVID-19疫苗系统的推出实时增加了对健康人群和有基础疾病患者、尤其是接受免疫抑制剂治疗的患者免疫应答的了解。一些免疫抑制剂的使用影响疫苗的免疫应答,而利妥昔单抗治疗造成的体液免疫的缺失尤其令人担忧,应采用维持治疗策略以提供一个产生抗体应答的“窗口期”。接受MMF治疗且疾病稳定的患者可以在疫苗接种后短暂停用MMF,以提高自身免疫性疾病患者的免疫应答率。

由于免疫介导肾病患者接种疫苗后免疫应答水平较低,这类人群应根据当地政策尽早优先接种疫苗加强剂。接种COVID-19疫苗后引起肾病方面的不良反应比如原有的肾病复发或出现新发的肾小球肾炎很少见,还有待在大规模人群中进一步评估此类不良反应与COVID-19疫苗的因果关系［31］。总的来说,COVID-19疫苗的益处明显大于潜在的风险。

随着新出现的病毒变异株和其刺突蛋白的突变,疫苗需要“更新”。单克隆抗体治疗在预防严重疾病方面已显示出很高的有效性,接种疫苗后不显示免疫应答的患者可能需要注射单克隆抗体。但疫苗和单克隆抗体在Omicron和新的变异株中的有效性可能有差异。目前,人们正在研究这类单克隆抗体的有效性(例如sotrovimab)。在免疫介导疾病患者中使用单克隆抗体的经验有限,但在系列病例中疗效明显［32］。

在一项单中心研究中,为3剂疫苗接种后仍未产生抗体反应的肾移植受者每月注射一次Casirivimab/imdevimab(商品名REGEN-COV)单克隆抗体。119例患者中有88例至少注射了2次单克隆抗体,这些患者均未感染COVID-19,而在未接受单克隆抗体治疗的31例患者中,5例诊断为COVID-19 (delta变异株),其中2例需要在重症监护室管理［5］。与其他变异株相比,随着Omicron的出现,初步报道表明只有sotrovimab单克隆抗体能发挥足够的效力。

对免疫介导肾病患者,其周围的人须一致努力,包括其所有家庭成员和密切接触者(例如看护人)均需接种疫苗。BNT162b2和ChaAdOx1 nCoV-19能减少COVID-19传播(后者减少传播的力度较前者少),但这种保护作用均会随着时间的推移逐渐减弱［33］,因此加强剂是必要的。COVID-19大流行近2年后,疫苗有效性是显而易见的,应鼓励所有人接种第3剂疫苗,尤其是社会活动水平即将恢复到COVID-19大流行前的可能性越来越大。