丹参川芎嗪对蛛网膜下隙出血伴脑血管痉挛病人脑血流速度及凝血功能的影响

王舒阳,贾传宇

蛛网膜下隙出血(SAH)是指颅内血管破裂,血液流入蛛网膜下隙引起的一种临床综合征,该病可由外伤或非外伤如动脉瘤、脑血管畸形等引起,起病急、病情进展快,脑血管痉挛是其主要并发症,发生率可达30%～90%,若治疗不及时,可引发迟发性缺血性脑不可逆损伤,直接危及病人生命[1-2]。随着血管介入技术的发展,SAH病人预后有一定改善,但病死率仍高达45%左右,且幸存者也多伴有不同程度的残疾[3-4]。SAH后脑血管痉挛的具体发病机制仍未完全阐明,但有研究指出,其发生与血管内皮功能障碍等有关[5]。西医常用钙离子拮抗剂尼莫地平等治疗,其可透过受损的血脑屏障,改善脑血管微循环,但对病人凝血功能的改善及脑保护作用却有限[6]。近些年,随着中医技术的发展,中西医结合在治疗脑血管疾病方面的优势越发明显[7],丹参川芎嗪注射液等越来越多地应用于脑血管疾病的治疗[8]。本研究探讨丹参川芎嗪对SAH伴脑血管痉挛病人脑血流速度及凝血功能的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2020年1月—2022年10月于我院就诊的SAH伴脑血管痉挛病人86例,采用随机数字表法分为对照组和研究组,每组43例。对照组,男26例,女17例;年龄45～74(56.93±6.11)岁;Fisher分级:3级20例,4级23例;出血原因:外伤性20例,动脉瘤性13例,脑血管畸形6例,其他4例;基础疾病:高血压16例,高血脂5例,糖尿病4例。研究组,男22例,女21例;年龄43～73(56.60±6.48)岁;Fisher分级:3级24例,4级19例;出血原因:外伤性16例,动脉瘤性15例,脑血管畸形5例,其他7例;基础疾病:高血压14例,高血脂7例,糖尿病2例。两组一般资料比较,差异无统计学意义(P>0.05)。本研究符合《赫尔辛基宣言》,经医院医学伦理委员会批准,所有受试者均签署知情同意书。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准:符合《中国脑血管病防治指南:试行版》[9]中相关诊断标准,且经磁共振成像(MRI)或颅多普勒超声(TCD)检查证实为SAH,并同时伴有脑血管痉挛者;伴有明显的呕吐、脑膜刺激征者;伴或不伴意识障碍者;签署知情同意书者。排除标准:经MRI或TCD证实同时合并有其他部位出血者;颅内占位者;脑梗死者;有头皮挫裂伤者;入组前即伴有明显的凝血功能障碍或合并有血液系统疾病者;肝、肾功能障碍或衰竭者;严重心力衰竭或心功能不全者;对本研究药物过敏者等。

1.3 治疗方法 明确出血病因后及时处理,如外伤性SAH病人及时止血、缝合;动脉瘤性SAH病人立即给予颅内动脉瘤栓塞夹闭术治疗等。另常规降低颅内压、营养脑神经等治疗。对照组采用尼莫地平联合前列地尔治疗,尼莫地平注射液[(广东科伦药业有限公司生产,国药准字H20043517,规格:50 mL(10 mg)]10 mg、前列地尔注射液[海南碧凯药业有限公司生产,国药准字H20103292,规格:2 mL(10 μg)]10 μg分别溶于250 mL生理盐水中静脉输注,每日1次。研究组在对照组基础上联合丹参川芎嗪注射液(吉林四长制药有限公司生产,国药准字H22026448,规格:5 mL)治疗,10 mL溶于250 mL生理盐水中静脉输注,每日1次。两组病人均连续治疗14 d。

1.4 观察指标

1.4.1 临床疗效 依据《脑血管痉挛防治神经外科专家共识》[10]评估治疗后临床疗效,治愈为呕吐及脑膜刺激征等临床症状完全消失,CT示蛛网膜下隙积血完全吸收;显效为呕吐及脑膜刺激征等临床症状明显改善,CT示蛛网膜下隙积血大部分被吸收;有效为上述症状有所改善,CT示蛛网膜下隙积血仅有部分吸收;无效为未达上述标准。

1.4.2 脑血流速度 治疗前及治疗3 d、7 d、14 d后分别采用TCD(Compumedics Germany GmbH,型号:DB 1107,原产地:德国)检测大脑中动脉平均血流速度(Vm)。

1.4.3 凝血功能 分别于治疗前后采集病人静脉血,离心处理后,采用全自动凝血分析仪(德国Megtron公司,型号:Coatron 3000,原产地:德国)检测血浆凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、D-二聚体(D-D)及纤维蛋白原(FIB)水平。

1.4.4 认知功能 采用蒙特利尔认知评估量表(MoCA)[11]评估,该量表包括8个认知领域,总评分30分,分值越高,表示病人的认知能力越好。

1.4.5 不良反应 统计并比较两组治疗期间不良反应发生情况。

2 结 果

2.1 两组临床疗效比较 治疗后,研究组临床总有效率高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。详见表1。

表1 两组临床疗效比较 单位:例(%)

2.2 两组大脑中动脉Vm比较 两组不同时间大脑中动脉Vm经重复测量方差分析显示,差异有统计学意义(P<0.05)。治疗3 d、7 d、14 d后两组大脑中动脉Vm均高于治疗前,且研究组同时间点大脑中动脉Vm高于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表2。

表2 两组大脑中动脉Vm比较(±s) 单位:cm/s

2.3 两组凝血功能比较 治疗后,两组PT、APTT较治疗前延长,D-D、FIB水平较治疗前下降,且研究组PT、APTT较对照组延长更明显,D-D、FIB水平较对照组下降更明显,差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表3。

表3 两组凝血功能比较(±s)

2.4 两组MoCA评分比较 治疗后,两组MoCA评分均高于治疗前,且研究组MoCA评分高于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表4。

表4 两组MoCA评分比较(±s) 单位:分

2.5 两组不良反应比较 治疗期间两组不良反应总发生率比较,差异无统计学意义(P>0.05)。详见表5。

表5 两组不良反应比较 单位:例(%)

3 讨 论

阻断脑血管痉挛致病因素、逆转痉挛血管、防止脑缺血风险是脑血管痉挛的主要治疗原则[12]。法舒地尔、尼莫地平等均是脑血管痉挛常用治疗药物,虽可改善脑血管痉挛状态,但单独使用西药治疗效果有限,且不良反应明显[13]。中医认为脑血管痉挛属“血瘀证”范畴,《诸病源候论》中有“血之在身,随气而行,常无停积,若因坠落损伤,既血行失度,随损伤之外,即停积”的记载,可见积血瘀滞是导致脑血管痉挛的主要病机,无论是外伤、动脉瘤或脑血管疾病均可迫使脑内血管变形、管腔狭窄甚至扭曲痉挛,脑络瘀阻,离经之血蓄积于脑髓,积血无法外溢,脑络瘀阻,最终导致疾病的发生,故而中医认为对于脑血管痉挛的治疗应以活血祛瘀为主[14]。丹参川芎嗪注射液是丹参、川芎两味中药有效成分精制而成的中药注射剂,丹参是活血化瘀的良药,还可疏经通络、止痛;川芎行气活血、祛风止痛,二者配伍可发挥更好的活血化瘀、疏经通络之功效[15]。本研究结果显示,研究组治疗总有效率高于对照组,且治疗3～7 d研究组病人大脑中动脉Vm均高于对照组,提示在常规西药治疗基础上联合丹参川芎嗪注射液可更明显地增加SAH伴脑血管痉挛病人的脑血流速度,增加脑组织局部灌注量,进而提高临床治疗效果,这与陈华等[16]的研究结果一致。

SAH及脑血管痉挛均可激活机体炎症反应,促使多种炎性介质释放,而大量释放的炎性因子通过受损的血脑屏障进入机体血液循环,激活外源性凝血系统,导致FIB水平异常升高,血小板聚集,血液黏稠度增加,故而容易引发血管内血栓形成,直接危及病人生命[17-18]。给予活血化瘀的药物可降低血液黏稠度,减少血管内血栓形成。现代药理学研究显示,丹参素是丹参主要药效成分,其可促进纤维蛋白原溶解,改善机体微循环;川芎主要成分川芎嗪可扩张冠状动脉、抑制血小板聚集,故而可增加脑部血流灌注量,降低血液黏度,有效预防血栓形成[19]。本研究中,与治疗前比较,治疗后两组病人PT、APTT均延长,且研究组长于对照组,两组血浆D-D、FIB水平均下降,且研究组低于对照组,提示在常规西药治疗基础上联合丹参川芎嗪注射液可更明显地改善SAH伴脑血管痉挛病人机体凝血功能,降低血液黏度,降低血管内血栓形成风险。SAH伴脑血管痉挛病人可出现血管性认知功能障碍,研究显示,7%～60%的SAH伴脑血管痉挛病人存在不同程度的认知功能障碍,且短时间内不易恢复,故早诊断、早干预可预防认知功能的进一步损害[20]。本研究中,治疗后两组病人MoCA评分均高于治疗前,且研究组高于对照组,提示在常规西药治疗基础上联合丹参川芎嗪注射液可更明显地改善SAH伴脑血管痉挛病人的认知功能障碍,与吴国访等[21]研究结果一致。不良反应方面,本研究中两组病人均未出现严重不良反应,且不良反应发生率并无明显差异,提示丹参川芎嗪注射液治疗SAH伴脑血管痉挛具有一定的安全性。

综上所述,在常规西药治疗基础上联合丹参川芎嗪注射液可更明显地增加SAH伴脑血管痉挛病人的脑血流速度,增加脑组织局部灌注量,改善病人凝血功能、降低血液黏度,还可改善病人认知功能障碍,安全有效。