药物涂层球囊与药物洗脱支架治疗STEMI有效性及安全性的Meta分析

郑佳辉,苏 亮,刘宝山,王世勋,徐景涛,王婷婷

ST段抬高型心肌梗死(STEMI)是冠心病的严重类型,为致死、致残的主要原因。对STEMI病人而言,直接经皮冠状动脉介入治疗(PCI)是首选的再灌注治疗策略[1]。使用普通冠状动脉球囊进行的经皮冠状动脉血管成形术(PTCA)是最早应用于临床的PCI术式,但是由于球囊扩张后冠状动脉弹性回缩及晚期负性重构等机制,PTCA有较高的再狭窄发生率,导致其在STEMI病人中的疗效有限[2]。目前,药物洗脱支架(DES)仍然是直接PCI治疗中最常用的介入治疗方法。然而,DES相关的血管内皮化的延迟、晚期支架内血栓形成、长时间双联抗血小板治疗引起出血等问题仍不能忽视。冠状动脉药物涂层球囊(DCB)通过局部向冠状动脉血管壁释放抗增殖药物,从而达到抑制血管内膜增生的效果[3]。DCB是一种携带抗细胞增殖药物的半顺应性球囊,其通过一次扩张将抗细胞增殖药物快速释放到血管壁,达到抑制血管内膜及平滑肌增生的效果,从而实现“介入无植入”。

从2003年PACCOCATHISR研究[4]开始,DCB在冠状动脉支架内再狭窄病变、小血管病变、分叉病变等方面的应用积累了充分的循证医学证据,其中DCB治疗支架内再狭窄在欧洲指南中的证据级别为ⅠA级[5]。目前,已经有多项研究对比DCB与DES在急性心肌梗死病人中的疗效及安全性,其中部分研究及Meta分析将STEMI病人及非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)病人共同作为研究对象[6-7]。部分研究为观察性研究[8],循证医学证据级别不高。本研究通过对相关随机对照试验(RCT)进行Meta分析,旨在评价DCB、DES在STEMI病人中的疗效及安全性。本研究已经在国际系统综述注册(PROSPERO)平台注册,注册号:CRD42021255393。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究对象 符合STEMI诊断标准的病人。

1.1.2 干预措施 研究对象分为两组,均接受直接PCI治疗,试验组仅使用DCB对罪犯血管原位病变进行PCI,植入支架仅仅作为DCB释放后未达到预期治疗效果时的急救措施:如限制血流的夹层,残余狭窄过重持续存在等。对照组使用DES对罪犯血管原位病变进行PCI,两组病人基线指标比较,差异无统计学意义。

1.1.3 结局变量 主要结局变量包括心血管死亡事件发生率、再梗死发生率、靶病变血运重建发生率、主要不良心血管事件(MACE)发生率。次要结局变量包括靶病变晚期管腔丢失(LLL)。

1.1.4 研究类型 RCT。

1.1.5 排除标准 非RCT;重复报告研究;动物实验、会议报告、病例报告、临床研究方案、临床指南、综述以及Meta分析;无可用数据的研究或统计方法错误且无法修正,类型不明确的研究;研究对象包含NSTEMI的研究;干预措施为金属裸支架联合DCB的研究。

1.2 文献检索策略 计算机检索中国生物医学文献数据库(CBM)、中国知网期刊数据库(CNKI)、万方数据库、维普中文科技期刊数据库(VIP)、PubMed、the Cochrane Library、Web of Science、EMbase数据库。中文检索词包括ST段抬高型心肌梗死、ST段抬高心肌梗死、ST段抬高性心肌梗死、ST段抬高型心肌梗塞、STEMI、急性心肌梗死、药物球囊、药物洗脱球囊、药物涂层球囊、紫杉醇涂层球囊、西罗莫司涂层球囊。英文检索词包括:ST elevation myocardial infarction,ST segment elevation myocardial infarction,ST elevated myocardial infarction,STEMI,acute myocardial infarction,drug-eluting balloon,DEB,drug-coated balloon,DCB,paclitaxel-coated balloon,PCB,sirolimus-coated balloon,SCB。检索时限为建库至2022年9月20日,检索语言为中文、英文。并根据获得的参考文献手工补充检索。

1.3 文献筛选与数据提取 由两名研究者独立检索并使用EndNote软件依据纳入与排除标准筛选文献。剔除重复文献后,阅读文献标题和摘要排除研究内容不相符的文献,对可能符合纳入标准的文献阅读全文。对最终纳入的文献提取一般资料、心血管死亡事件发生率、再梗死发生率、靶病变血运重建发生率等效应量。如两名研究者出现分歧,可通过讨论或由第3位评价人员协商解决。

1.4 文献质量评价 根据Cochrane系统评价员手册推荐的质量评价方法从以下6方面进行评价:随机分组、分配隐藏、盲法、数据完整性、选择性报告结果、其他偏倚。两位研究者交叉核对纳入试验的结果,对有分歧而难以确定其是否纳入的试验,通过讨论或由第3位研究者决定其是否纳入。

1.5 统计学处理 使用Review Manager 5.3、Stata 14、Stata 16软件进行统计分析,定性资料采用Peto法的比值比(OR)为效应量,定量资料采用均方差(MD)为效应量,均以效应值及95%CI表示。统计学异质性采用χ2检验进行分析(检验水准为α=0.1),同时结合I2定量判断异质性的大小,若P>0.10、I2≤50%,表明各研究间异质性较小,则采用固定效应模型;若P≤0.10、I2>50%,则首先分析异质性的来源,如果存在明显异质性则进行敏感性分析,如果存在统计学异质性而临床异质性不明显,则采用随机效应模型。制作森林图,采用漏斗图、Egger′s检验评价文献的发表偏倚。

2 结 果

2.1 文献检索结果及纳入研究基本特征 根据检索策略获得相关文献1 462篇,剔除重复文献306篇。阅读文题和摘要后剔除动物实验、会议报告、病例报告、临床研究方案、临床指南、综述、Meta分析等文献365篇;剔除研究内容不吻合的文献773篇。阅读全文后剔除结局变量不吻合、研究对象不吻合、研究方法不吻合、研究类型不符的文献10篇,最终纳入8项RCT[10-17],文献筛选流程详见图1。Vos等[9]的研究和Niehe等[10]的研究为同一项研究随访9个月和2年的研究结果,后者的结局变量更符合本研究的纳入标准,故将其纳入本研究。纳入研究的基本特征详见表1。

图1 文献筛选流程图

2.2 文献质量评价及偏倚风险评估 对各项研究分别进行文献偏倚风险评估,8项研究的研究对象均为随机分组,其中5项研究采用随机数字表法,3项采用随机区组法进行分组。5项研究未提及是否进行随机分配隐藏,属于未知风险。所有研究均未提及是否使用盲法,属于未知风险。其他偏倚风险均为低风险,纳入研究的质量较高。详见图2。

图2 纳入研究偏倚风险图

2.3 Meta分析结果

2.3.1 心血管死亡事件发生率 8项研究均报道了心血管死亡事件。其中4项研究[10-11,14,17]中研究对象均未发生心血管死亡事件。各研究间异质性较小(I2=0%,P=0.62),采用固定效应模型,Meta分析结果显示,两组心血管死亡事件发生率比较,差异无统计学意义[OR=0.72,95%CI(0.20,2.52),Z=0.52,P=0.60]。提示DCB与DES对降低STEMI病人的心血管死亡事件发生率无统计学差异。详见图3。

图3 心血管死亡事件发生率比较的森林图

2.3.2 再梗死发生率 8项研究均报道了再梗死事件。各研究间异质性较小(I2=0%,P=0.64),采用固定效应模型,Meta分析结果显示,两组再梗死发生率比较,差异无统计学意义[OR=0.50,95%CI(0.21,1.19),Z=1.57,P=0.12]。提示DCB与DES对降低STEMI病人再梗死发生率的影响无统计差异。详见图4。

图4 再梗死发生率比较的森林图

2.3.3 靶病变血运重建发生率 7项研究[10-16]报道了靶病变血运重建事件。各研究间异质性较小(I2=0%,P=0.61),采用固定效应模型,Meta分析结果显示,两组靶病变血运重建发生率比较,差异无统计学意义[OR=0.74,95%CI(0.34,1.61),Z=0.76,P=0.45]。提示DCB与DES对STEMI病人的靶病变血运重建的作用无统计学差异。详见图5。

图5 靶病变血运重建发生率比较的森林图

2.3.4 MACE发生率 7项研究[10-16]报道了MACE发生情况。各研究间异质性较小(I2=12%,P=0.34),采用固定效应模型,Meta分析结果显示,两组MACE发生率比较,差异无统计学意义[OR=0.68,95%CI(0.38,1.19),Z=1.36,P=0.17]。提示DCB与DES对降低STEMI病人MACE发生率无统计学差异。详见图6。

图6 MACE发生率比较的森林图

2.3.5 LLL 7项研究[11-17]报道了LLL。各研究间异质性较大(I2=90%,P<0.1),采用随机效应模型,Meta分析结果显示,试验组LLL低于对照组[MD=-0.16,95%CI(-0.25,-0.07),Z=3.35,P=0.000 8]。详见图7。

图7 LLL比较的森林图

2.4 敏感性分析 对涉及LLL分析的7项研究[11-17]采取逐个剔除文献的方法进行敏感性分析。当剔除李乾坤[16]的研究后,各研究间异质性明显减小(I2=0%,P=0.42),采用固定效应模型,Meta分析结果显示,试验组LLL低于对照组[MD=-0.18,95%CI(-0.22,-0.15),Z=9.72,P<0.000 01]。详见图8。此结果与7项研究进行随机效应分析结果相同。

2.5 发表偏倚评估 通过绘制漏斗图评估纳入的8篇文献是否存在发表偏倚。再梗死发生率、靶病变血运重建发生率、MACE发生率、LLL比较的漏斗图对称,其Egger′s检验的P值分别为0.499,0.140,0.862,0.067,存在发表偏倚的可能性小(见图9～图12)。心血管死亡事件发生率的漏斗图不对称(见图13),其Egger′s检验的P<0.01,存在发表偏倚。

图9 再梗死发生率漏斗图

图10 靶病变血运重建发生率漏斗图

图11 MACE发生率漏斗图

图12 LLL比较漏斗图

图13 心血管死亡事件发生率漏斗图

3 讨 论

本研究结果显示,在STEMI病人的治疗中,应用DCB和DES的病人相比,其主要结局变量(心血管死亡事件发生率、再梗死发生率、靶病变血运重建发生率、MACE发生率)比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。需要注意的是,应用DCB能够获得与应用DES相近的疗效需要有以下前提:一是充分的预处理,包括球囊扩张、血栓抽吸等,保证残余狭窄<30%;二是不能出现C型以上夹层。在临床工作中,因为出现严重夹层或残余狭窄过重的病人需进行补救性支架植入,会增加手术操作步骤,严重的冠状动脉夹层有血管急性闭塞的风险且可能会增加植入支架的长度及数量。额外的耗材使用也会增加病人的手术费用,如果将这部分病人作为MACE事件统计的话,则应用DCB的病人MACE事件发生率将会提高,DCB在临床中应用的安全性还需要进一步的研究评价,故临床应用DCB需要严格把握适用条件并规范操作方能获得理想效果。

本研究结果显示,应用DCB组LLL低于应用DES组,差异有统计学意义(P<0.05)。7项研究报道了LLL的结果,虽然各研究之间存在较强异质性,但各研究的结果均显示DCB组LLL低于DES组,并且通过敏感性分析剔除一篇文献后,采用固定效应模型进行分析仍获得相同的结果,说明Meta分析结果较稳定。该7项研究DES组使用的支架类型及支架的药物涂层不尽相同,使用的DCB种类也有差异,部分研究没有报道所使用的支架及DCB信息,另外不同研究病人使用的双抗方案也不同,可能是导致各研究之间异质性大的原因。同时,纳入的研究对于冠状动脉管腔直径的测量均是基于冠状动脉造影结果,其测量结果具有一定主观性,可能是导致各研究之间异质性的原因。腔内影像对于指导PCI手术策略及优化手术方案有很大帮助,使用腔内影像进行LLL测量可获得更可靠的研究结果[18]。

试验组LLL为负值,一方面可能由于冠状动脉可发生正性重构,Kleber等[19]的研究表明,使用紫杉醇药物涂层球囊处理原位血管,如果冠状动脉没有发生严重夹层及回弹则会引起晚期冠状动脉管腔增大。另一方面STEMI发生后常伴随血管痉挛,引起血管管腔的功能性狭窄,DCB的使用避免了金属的植入,可减少对原始血管解剖结构的影响,维持冠状动脉舒缩反应、几何形状及血流状态[20],随访造影时冠状动脉痉挛的解除也可能是LLL为负的因素。

本研究的不足之处:①纳入的研究均未提及是否使用盲法,这可能导致研究结果的不准确及偏倚;②纳入研究中仅Niehe等[10]的研究进行了2年的随访,其他研究对于造影结果观察周期为6个月至1年,造成对晚期血栓形成等晚期MACE事件的随访不足;③纳入研究的样本量均不大,而结局变量中心血管死亡事件发生率、再梗死发生率、靶病变血运重建发生率、MACE事件发生率均为发生率较小的事件,样本量不足会影响分析结果的可靠性;④纳入的研究包括来自国内外的多个研究中心,各研究独立进行,各中心对STEMI病人的处置流程、绿色通道的实施方案、医疗设备、医务人员的素养、手术熟练度等方面可能存在差异。

STEMI与NSTEMI的病理生理机制及血运重建的原则不同,预后不同,共同作为研究对象可能会导致研究结论的偏倚。本研究只纳入以STEMI病人作为研究对象的RCT,提高了分析结论的可靠性。本研究纳入的研究使用的多为紫杉醇涂层DCB,未纳入使用西罗莫斯DCB的研究。Caiazzo等[21]的研究显示,西罗莫斯DCB在急性冠脉综合征病人的治疗中有良好的安全性和有效性,但目前尚无关于西罗莫斯DCB对比DES治疗STEMI病人的临床研究。西罗莫斯DCB是否与紫杉醇DCB有类似的疗效需要进一步的研究。

综上所述,在治疗STEMI方面,药物球囊的安全性及有效性并不劣于药物支架,DCB可以作为STEMI病人直接PCI的备选方案。但该结论仍需随访周期长的多中心、大样本量的临床试验支持。