中药治疗冠状动脉慢血流疗效的Meta分析

何 鑫,史振羽,张六燕,邓慧芳,靳利利

冠状动脉慢血流(CSF)是指冠状动脉造影中,在没有出现明显病变的情况下所发生的血流灌注延迟的现象[1]。其发生率为1%～7%,在吸烟的年轻男性病人中尤为常见[2-3]。CSF临床上常表现为胸痛、胸闷等心肌缺血的典型症状,且有超过80%的CSF病人会出现反复的胸痛,约20%的病人因急性加重需要再次住院,这些都严重影响了病人的生活质量[4]。目前,针对CSF的发生机制、危险因素及预后的研究尚不完善,现代医学多使用尼可地尔、曲美他嗪等药物以改善微循环,从而减轻症状,但尚未形成规范的诊疗方案,也缺乏高级别的循证医学支持。中医药疗法是中国传统医学疗法,具有简、便、廉、验等优势,可有效改善病人的临床症状及冠状动脉血流情况[5],弥补现代医学治疗措施的不足。结合现有的临床随机对照试验发现,中药治疗对CSF的临床症状、客观指标均有明显的改善作用,但多数试验样本量较小,本研究综合相关研究结果进行系统评价,为临床应用提供循证思考。

1 资料与方法

1.1 检索方法 计算机检索the Cochrane Library、EMbase、MedLine、维普中文科技期刊数据库(VIP)、中国生物医学文献数据库(CBM)、中国知网(CNKI)和万方(WanFang)数据库,语种设定为英文和中文,检索时限为建库至2021年6月1日。中文检索词包括:中药、自拟方、慢血流、血流帧数等,英文检索词包括:“Chinese medicine or herb”“coronary slow flow”。使用自由词检索与主题检索相结合的方式进行检索,最后追踪所有纳入研究的参考文献,尽可能避免文献漏检。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 研究类型 临床随机对照试验。

1.2.2 研究对象 受试对象为经冠状动脉造影诊断为CSF的病人,仅针对不符合支架植入术情况下的CSF现象,不包含支架植入术后出现的慢血流情况,有具体的诊断标准,不限制年龄、性别、病程、种族和不良生活习惯等。

1.2.3 干预措施 试验组病人采用中药联合西医常规治疗,对照组病人采用西医常规治疗。

1.2.4 结局指标 临床症状有效率、冠状动脉血流改善有效率、校正的心肌梗死溶栓试验(TIMI)血流帧数(CTFC)等。

1.2.5 排除标准 重复发表的文献、无法获取的文献、会议文献、非随机对照试验。

1.3 资料提取与质量评价 由两名经过培训的研究员独立检索数据库,并严格按照纳入与排除标准进行筛选。运用相同表格对文献进行质量评价和资料提取,之后对数据进行交叉核对整理,如遇意见不一致则通过讨论或由第3方进行裁决。提取的主要内容为纳入文献的基本特征、研究特征和结局指标。应用RevMan 5.3软件制作文献风险偏倚图。采用Cochrane协作网提供的文献评价方法开展文献风险偏倚评估。

1.4 统计学处理 采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。对二分类数据(临床症状有效率、冠状动脉有效率)采用相对危险度(RR)为效应量,对连续变量型数据采用均方差(MD)为效应量,两者均以95%置信区间(CI)表示。若P>0.05且I2≤50%,提示各研究间异质性较小,可采用固定效应模式合并效应量;反之,则采用随机效应模型,若异质性来源较大,则通过敏感性分析和亚组分析寻找异质性原因,不存在原因且异质性程度在可接受范围之内时,采用随机效应模式合并效应量。采用漏斗图进行发表偏倚的检验。

2 结 果

2.1 文献检索结果 初步检索文献8 091篇,其中,中文文献3 889篇,英文文献4 202篇。通过EndNote排除重复文献306篇,剩余7 785篇;阅读题目与摘要后排除文献7 695篇,剩余90篇。阅读全文后进一步排除不合格文献66篇,最终纳入文献24篇,全部为发表在期刊上的文献,文献检索及筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入文献的基本特征 最终纳入的24篇文献共涉及研究对象1 739例,其中,试验组875例,对照组864例。试验组干预措施为中药治疗联合西医常规治疗;对照组干预措施为单纯西医常规治疗。纳入研究的病程、年龄、具体干预措施等基本情况详见表1。

表1 纳入文献研究的基本信息

2.3 纳入研究的质量评价 随机方法:有2项研究[25,28]根据入院先后进行随机分组,为不恰当的随机分配方案,将其评价为“high risk”;其余文献均提到随机分组,但未详细论述随机分组的具体方法,将其评价为“unclear risk”。分配隐藏:纳入的24项研究均未提及盲法,评价为“unclear risk”。实施偏倚:所有研究均评价为“unclear risk”。测量偏倚:所有研究均评价为“unclear risk”。随访偏倚:有1篇文献[23]出现脱落,但未描述数据处理方法,其他文献均未报告随访与脱落情况,均评价为“unclear risk”。所有研究均不存在选择性报道及其他来源的偏倚,均评价为“low risk”。详见图2、图3。

图2 纳入研究的偏倚风险百分比图

图3 纳入研究的偏倚风险图

2.4 Meta分析结果

2.4.1 临床有效率 19项研究[6-12,14-16,18,21-22,24-29]报告了临床有效率,各研究结果间异质性较小(P=0.16,I2=24%),采用固定效应模型进行Meta分析,结果显示试验组总有效率明显高于对照组[RR=1.43,95%CI(1.33,1.54),P<0.000 01]。详见图4。

图4 两组临床有效率比较的森林图

2.4.2 冠状动脉血流改善有效率 24项研究中8项研究[6-9,12,21,24-25]报告了冠状动脉血流改善有效率,各研究结果间异质性较小(P=0.37,I2=8%),采用固定效应模型进行Meta分析,结果显示试验组病人冠状动脉血流改善有效率明显高于对照组[RR=2.41,95%CI(1.93,3.00),P<0.000 01]。详见图5。

图5 两组冠状动脉血流改善有效率比较的森林图

2.4.3 CTFC 共有16项研究[10-11,13-20,22-23,26-29]报告了CTFC。各研究间异质性较大(I2=77%,P<0.000 01),采用随机效应模型进行分析,结果显示试验组CTFC明显优于对照组[MD=6.60,95%CI(4.96,8.25),P<0.000 01]。详见图6。

图6 两组CTFC比较的森林图

2.5 敏感性分析与亚组分析 由上述分析结果可知,在报告CTFC的研究中出现了较大的异质性,针对其进行亚组分析和敏感性分析。将纳入研究根据干预方式的不同进行亚组分析,结果显示采用通心络治疗的异质性(I2=13%)明显低于其他组(I2=57%和I2=64%)。将纳入研究存在异质性(P≤0.1或I2>50%)的组别采用逐篇剔除文献的方式进行敏感性分析,结果显示剔除个别文献后,可以减小组间的异质性,且差异有统计学意义(P<0.05)。详见表2。

表2 敏感性分析

2.6 发表偏倚分析 对CTFC指标发表偏倚采用倒漏斗图法进行分析,漏斗图两侧各点数量与位置分布不对称,提示存在发表偏倚。详见图7。

图7 CTFC漏斗图

3 讨 论

随着冠状动脉介入诊疗技术的普及,CSF越来越受到重视。然而现有的医疗手段及疗效缺乏较高等级的循证支持,因此,需要一种简单有效的方法来帮助CSF病人改善生活质量。有研究运用门控心肌灌注显像技术表明,中药治疗是一种可以改善CSF病人的心肌代谢及灌注、保护心肌细胞、有效缓解临床症状的疗法[30-31]。

本研究结果显示,中药联合常规疗法可以显著提高CSF治疗有效率。CTFC是CSF的重要诊断标准之一[32],本研究发现,中药联合常规疗法可以进一步降低CTFC以改善病人的冠状动脉血流,然而这一结果出现了较大的异质性,通过亚组分析和敏感性分析发现:①通心络组异质性明显降低,且平均差优于其他亚组,提示其在治疗CSF上可能有更大的潜力;②其他中成药组在剔除文献[20]后,异质性明显降低,对文献进行进一步分析发现,剔除文献是唯一以双嘧达莫作为常规治疗方案且观察指标为即时CTFC变化的研究,与其他研究存在明显差别,认为是主要的异质性来源;③针对汤药组进行敏感性分析发现,在剔除文献[26-27]后,其异质性明显降低,对文献进行进一步分析发现,在这两项研究中所用方剂的组方思路较为一致,且与其他研究有所差异,二者选择了黄芪+丹参+虫类药(全蝎、蜈蚣/水蛭)+其他活血化瘀药进行治疗,可能是异质性来源,但由于相关研究较少,无法判断是否存在其他未知的异质性来源。

在偏倚风险评价方面:多数研究未提及随机方法及随机隐藏方法,可见目前的随机对照试验设计及报告还有优化空间,建议可研究能详细地描述随机序列的生成情况,并采用恰当的随机隐藏方法,从而最大限度地降低选择偏倚。另外,本研究纳入的文献均未使用盲法,中药治疗,尤其将汤剂作为干预措施,确实为盲法带来了较大难度,但在中成药研究中,应采取如制作安慰剂等方法进一步优化盲法。此外,在临床症状有效率指标中,由于结局指标涉及心绞痛发作次数、心绞痛发作时长等回忆性指标,记录时建议使用结局评价者盲法,降低研究者记录时主观引导受试者产生回忆偏倚,此方法在统计各类积分量表时尤为重要。

本研究存在的局限性包括:①纳入文献质量欠佳,如各研究均未提及盲法,大部分文献虽提及随机分配,但具体方法未知,且结果存在发表偏倚,可能会高估疗效;②缺少辨证论治的基本原则,如本项研究观察的是口服中药治疗CSF的疗效,纳入的文献诊断标准中未对证型进行限定,限制了中药治疗的作用,且纳入研究使用的中药类型有汤剂、颗粒、中成药等,可能是异质性的来源;③缺乏远期随访,如观察周期多数较短,无法对中药治疗在CSF干预中的再住院率、死亡率等情况进行预后观察,且缺少有关主要不良心血管事件发生的描述;④文献纳入样本量不足,均未对样本量进行估算;⑤安全性方面的研究过少。

综上所述,中药治疗联合常规疗法治疗CSF疗效确切,结合CSF的临床表现,该病属于中医学“胸痹”“心痛”范畴。与传统胸痹的“心脉痹阻”有所不同,CSF为有“痹”无“闭”之象,主要表现为心脉血行滞缓,孙络是其关键病所,具有“本虚标实”“瘀重、毒轻、痰浊阻滞”的中医学特点[33],未来仍需加大样本量,增加随访时间,规范研究设计及报告方式,尽可能降低偏倚,着重考虑辨证论治的基本原则,发挥中药治疗的优势,从而为应用中药治疗CSF提供高质量的证据。