吸烟与急性肺栓塞危险分层及严重程度的相关性

邵斌霞,王 玮,何 斌,张劲松,高玉娟,仝瀚文

急性肺栓塞(acute pulmonary embolism,APE)是心血管系统的危急重症之一,是由于栓子阻塞肺动脉或其分支而引起的一组疾病或临床综合征[1]。研究表明,APE已成为继冠状动脉粥样硬化性心脏病和缺血性脑卒中后心血管系统疾病死亡的第三大常见原因[2]。由于发病隐匿,且临床症状和体征缺乏特异性,APE在临床常被漏诊、误诊,被称为“安静的杀手”。近年来,随着CT肺动脉造影技术的普及,使得越来越多的APE病人能够被及时诊断。研究结果显示,不同危险分层的APE病人,其病情严重程度和疾病预后差异较大[3]。肺动脉高压(pulmonary artery hypertension,PAH)作为APE危险性的重要影响因素,其严重程度与APE的严重程度密切相关,为影响疾病进程的独立危险因素,也是重要的预后因素[4]。研究显示,吸烟可促进PAH的发生发展[5]。因此,认识吸烟与APE危险分层及严重程度的关系,了解其致病机制,对及时识别危重APE及延缓病程进展具有重要意义。本研究回顾性分析南京大学医学院附属鼓楼医院和南京医科大学第一附属医院2016年3月1日—2021年12月1日收治的APE病人的临床资料及诊治经过,研究吸烟与APE危险分层及严重程度的相关性,并分析吸烟对APE病人肺动脉压力的影响,探讨吸烟对APE病情严重程度的影响及可能机制,为APE的预防、诊断及治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料 回顾性分析2016年3月1日—2021年12月1日于南京大学医学院附属鼓楼医院和南京医科大学第一附属医院急诊就诊的244例APE病人的临床资料及诊治经过,其中男119例(48.8%),女125例(51.2%);年龄21～80(50.0±9.6)岁。根据病情严重程度分为非危重组(186例)和危重组(58例)。参照《肺血栓栓塞症诊治与预防指南》[6]将APE分为低危、中低危、中高危和高危。其中低危和中低危病人仅进行抗凝治疗,而中高危和高危病人因死亡风险较高,必要时在抗凝治疗的基础上加再通治疗,包括静脉溶栓、介入碎栓或手术取栓。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准:符合《急性肺栓塞诊断与治疗中国专家共识(2015)》[2]中APE的相关诊断标准;经多层螺旋CT肺动脉造影确诊;年龄18～80岁;签署知情同意书。排除标准:孕妇;合并慢性或急性感染;严重肝、肾等脏器功能不全者;临床资料不全者。

1.3 观察指标 选择纳入的评估因素参考简易肺栓塞严重程度指数[7](simplified pulmonary embolism severity index,sPESI)中的恶性肿瘤等指标和病人的年龄、性别、体质指数、吸烟、高血压、慢性肺部疾病、恶性肿瘤、4周内手术、肺栓塞堵塞程度等资料。吸烟定义为每日≥1支或每周≥7支,持续至少半年。慢性肺部疾病指存在阻塞性呼吸睡眠暂停、胸廓畸形、支气管扩张、支气管哮喘、非吸烟相关性PAH之一者。需特别说明的是,由吸烟引起的慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)归于因变量“吸烟”进行多因素分析,而非“慢性肺部疾病”。肺栓塞堵塞程度参考Hariharan等[8]的CT肺动脉造影严重程度分数(CT pulmonary angiography severity score,CT-PASS)。CT-PASS=右肺最大充盈缺损(mm)+左肺最大充盈缺损(mm),最大充盈缺损的测量值为动脉长轴截面最大缺损的宽度(见图1),CT-PASS由两名5年以上工作经验的急诊科医师分别独立打分,取两者的平均值。

图1 CT-PASS示例(箭头处为动脉长轴截面最大缺损宽度。该病人右肺最大充盈缺损16.5 mm,左肺最大充盈缺损12.5 mm,故CT-PASS为29 mm)

1.4 APE危险性定义及相关指标 根据CT-PASS值将剔除慢性肺部疾病后剩余病例分为堵塞严重组(CT-PASS>20 mm)和堵塞非严重组(CT-PASS≤20 mm)[8],比较两组吸烟者和非吸烟者的APE危重程度和肺动脉压力。APE危重程度以危重APE(高危和中高危)占比表示。肺动脉压力通过心脏超声测得,肺动脉收缩压(systolic pulmonary artery pressure,sPAP)=三尖瓣反流压+右心房压[9]。sPAP≤35 mmHg为正常肺动脉压,36～59 mmHg为低中度PAH,≥60 mmHg为重度PAH[10]。

2 结 果

2.1 非危重组与危重组一般资料比较 两组病人年龄、吸烟、慢性肺部疾病、CT-PASS比较,差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表1。

表1 非危重组与危重组一般资料比较

2.2 APE病人危重情况的多因素分析 多因素Logistic回归分析结果显示,吸烟、慢性肺部疾病、CT-PASS是发生危重APE的独立危险因素(P<0.05)。详见表2。

表2 APE病人危重情况的多因素分析

2.3 吸烟对APE严重程度的影响 剔除存在慢性肺部疾病的病人40例,剩余204例病人根据CT-PASS分为堵塞非严重组(CT-PASS≤20 mm,151例)和堵塞严重组(CT-PASS>20,53例),两组危重APE均为21例。分别比较两组吸烟和非吸烟者危重APE的发病率。在阻塞严重组中,吸烟者危重APE发病率明显高于非吸烟者,差异有统计学意义(P<0.05);而堵塞非严重组中,两者比较差异无统计学意义(P>0.05)。详见表3。

表3 吸烟对APE严重程度的影响 单位:例(%)

2.4 吸烟对APE肺动脉压力的影响 在堵塞非严重组中,吸烟者存在PAH的占比明显高于非吸烟者(P<0.05),吸烟者与非吸烟者重度PAH占比比较,差异无统计学意义(P>0.05);在堵塞严重组中,吸烟者和非吸烟者PAH占比比较,差异无统计学意义(P>0.05),但重度PAH在吸烟者中占比明显高于非吸烟者(P<0.05)。详见图2、图3。

图2 堵塞非严重组吸烟对APE肺动脉压力的影响

图3 堵塞严重组吸烟对APE肺动脉压力的影响

3 讨 论

APE是常见的心血管系统疾病,也是常见的三大致死性心血管疾病之一[2]。近年来,由于生活方式的改变、高血压病发病率的增加、人口老龄化及预期寿命延长等原因,APE的发病率呈上升趋势。同时,随着CT肺动脉造影技术的普及,使APE的检出率升高[11]。不同危险分层的APE病人,其病情严重程度和疾病预后差异较大。根据2019年欧洲心脏病学会(ESC)/欧洲呼吸学会(ERS)指南的危险分层,高危和中高危APE有较高的致死性,必要时须尽早溶栓或手术治疗;而低危APE则相对安全,甚至门诊随访即可[3]。因此,对危重APE应予以重视,研究其危险因素及潜在机制具有一定的实际意义。研究显示,APE的堵塞程度与其危害性密切相关,肺动脉主干的大面积栓塞往往比分支的小面积栓塞更具危险性[1]。2011年美国心脏病协会(AHA)指南也曾以大面积(massive)和次大面积(submassive)命名有较高危险分层的APE[12]。但其两者间并非简单的线性关系,堵塞程度并不能直接决定APE的危害性。此外,病人自身状况也会影响机体对APE的耐受能力,进而影响其预后,如sPESI评分包含年龄>80岁、肿瘤病史、慢性心肺疾病史,符合其中任一项,则该APE病人30 d病死率将显著增加[13]。由此可见,危重APE的危险因素存在复杂性和多样性,肺栓塞堵塞程度、年龄、肿瘤病史、慢性循环和呼吸功能异常等多种因素独立或共同参与其中。本研究结果显示,危重APE的独立危险因素包括肺栓塞堵塞程度和慢性肺部疾病史,这与以往报道[14]相符。APE作为心血管系统疾病,其严重程度也受其他循环系统疾病的影响,研究显示,冠状动脉钙化和心功能衰竭是导致APE病人30 d死亡的风险因素[15-16]。尽管高血压与多数心血管疾病发生相关[17],但本研究结果未显示高血压是APE严重程度的独立危险因素。推测高血压也许能经心血管疾病间接影响APE,但并非直接影响因素。需特别指出的是,本研究还发现吸烟也是其独立危险因素之一。对于吸烟和APE的关系,既往研究大多集中于吸烟是否会增加APE的发病风险,而非对APE严重程度的影响。

进一步研究发现,堵塞非严重组APE有吸烟史的病人发生PAH比例明显高于非吸烟者;而对于堵塞严重APE,重度PAH发生率在吸烟者中明显高于非吸烟者,且危重APE在吸烟者中比率也明显更高。由此推测,吸烟可能通过升高肺动脉压力而增加APE严重程度,若同时合并累及肺动脉主干的大面积堵塞,则更易形成致命风险的危重APE。其中可能涉及如下机制:首先,PAH是导致危重APE的关键因素,右心衰竭是APE致死的直接原因,而右心负荷过重则直接源于过高的肺动脉压力,当右心室无法克服肺动脉压力有效做功泵血时,将引起回心血容量减少,进而有效循环血量不足,最终导致血压下降甚至休克[3];其次,吸烟可以升高肺动脉压力,进一步增加APE的严重性。吸烟不仅诱发PAH的病理改变,直接启动PAH的发生,还能够通过引起COPD间接导致PAH[5]。PAH的病理基础是肺动脉内膜功能障碍和平滑肌层增生,促使血管舒张功能减弱和管径变小[18]。既往研究结果显示,烟草烟雾可激发活性氧自由基的释放和炎性细胞的大量浸润,损伤血管内皮,并造成肺血管收缩和管壁增生[19]。Ferrer等[20]和Seimetz等[21]分别在烟草烟雾暴露的豚鼠和小鼠体内发现,肺血管平滑肌细胞发生了增殖,肺血管出现重构,肺动脉压力明显升高,而这些改变均早于肺泡结构的破坏。人群队列研究也发现,吸烟且呼吸功能正常者,体内已经出现肺动脉内皮功能失调和平滑肌增生[22]。以上研究表明,吸烟引起PAH的病理变化可先于COPD出现。当长期吸烟导致COPD时,肺组织结构受到破坏,伴随着肺血管重构和缺氧会进一步促进PAH的发生发展。最后,当吸烟史结合其他危险因素,更易引起危重APE的发生。既往研究报道,当血栓堵塞达到肺动脉床总截面积的30%～50%时,将出现PAH,增加右心室后负荷[3]。若在此基础上合并有长期吸烟史,则PAH会进一步加重,更易诱发右心衰竭,导致不良预后。

综上所述,吸烟是APE危险分层及严重程度的独立危险因素,吸烟者发生重度PAH和危重APE的风险程度较不吸烟者高,吸烟通过引起并加重PAH进而增加APE的危害性,在合并严重堵塞情况下更易导致危重APE的发生。由于条件受限,本研究对肺动脉压力的测算是由心脏超声测出三尖瓣反流压而间接得出,其准确性弱于漂浮导管的直接测定,但漂浮导管属于有创操作,限制了其在本研究中的开展。因此,本研究未直接分析肺动脉压数值,而是参考以往报道将病人划归为正常肺动脉压、低中度PAH和重度PAH进行研究,以减少误差。所以,吸烟对PAH的作用机制及APE病人的影响程度均有待进一步的研究。