CTA识别症状性颈动脉斑块的放射组学研究

薛丽丽,王灵杰,石彩云,张 倩,乔 英,张 华

我国为脑卒中终身患病风险最高和疾病负担最重的国家[1]。缺血性脑卒中是最常见的脑卒中类型,研究显示,症状性颈动脉斑块与缺血性脑卒中密切相关[2]。临床主要通过超声、磁共振成像、计算机断层血管造影(computed tomograghy angiography,CTA)等无创检查技术来评估动脉粥样硬化,在这些成像方式中,颈动脉斑块的特征和分类,特别是症状和无症状性斑块决定了颈动脉的血管内治疗方案[3-4]。颈动脉粥样硬化斑块的破裂使斑块物质和血栓栓塞远端动脉而引起脑卒中的发生[5]。因此,识别易破裂斑块对心脑血管疾病的防治至关重要。粥样硬化斑块内部结构复杂且异质性较大,而传统的影像学技术提供的斑块风险分层的信息有限。

放射组学打破了传统视觉影像的评价模式,其可以通过复杂的计算过程,从图像中获得大量称为“放射组学特征”的定量参数,可结合当前的风险分层工具估计病人发生结局事件的风险[6]。CTA技术具有无创、操作简单、时间和空间分辨率高等特点,可进行多平面重建以充分评估血管,是颈动脉粥样硬化疾病的重要评估手段[7-8]。目前,已有研究采用CTA放射组学的方法来评估颈动脉斑块的成分特征和性质[9-13],也有研究系统地评估了颈动脉CTA放射组学分析的稳健性和可重复性及其在脑卒中和短暂性脑缺血发作病人中识别罪犯颈动脉的能力[14]。

本研究旨在开发并验证一种能够区分症状性颈动脉斑块和无症状性颈动脉斑块的CTA放射组学预测模型,以期为临床常规实践中改善颈动脉粥样硬化疾病风险分层和个体化治疗提供参考和依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性收集2018年1月1日—2021年12月31日于山西医科大学第一医院行头颈部CTA检查的170例颅外段颈动脉粥样硬化病人的临床资料,根据近期是否有该颈动脉供血区域的缺血性脑卒中表现[15]分为有症状组(105例)和无症状组(65例),有症状组,男86例,女19例,年龄35～85(63.8±9.1)岁;无症状组,男55例,女10例,年龄39～92(62.9±11.9)岁。本研究通过山西医科大学第一医院医学伦理委员会批准(审批号:No.2018K008)。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准:颈动脉斑块厚度>1.5 mm(钙化成分<50%)。排除标准:心源性栓塞、其他已确定病因的脑卒中及病因未明确的脑卒中;放射治疗等其他原因引起的颈动脉狭窄;脑出血、肿瘤等颅内其他疾病;既往曾行颈动脉血管内治疗(支架或内膜剥脱术);资料不全及图像伪影重者。

1.3 方法

1.3.1 一般资料的收集 回顾临床电子病历,记录病人包括性别、年龄、体质指数及是否有高血压[有明确高血压病史或入院后连续3次非同日测量血压收缩压≥140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和(或)舒张压≥90 mmHg]、高同型半胱氨酸血症(血浆同型半胱氨酸>15 μmol/L)、糖尿病(空腹血糖≥7.0 mmol/L和/或餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L或在本次检查前确诊为糖尿病,服用降糖药或胰岛素治疗)、高脂血症(总胆固醇>5.7 mmol/L,三酰甘油>1.7 mmol/L)、吸烟史(过去6个月中每天至少吸烟1支或每周至少吸烟7支)、饮酒史(过去6个月中每周至少有过1次酒精摄入)等一般资料,并按二分类变量赋值:“否”赋值为0,“是”赋值为1。

1.3.2 CTA扫描方案 采用第三代双源CT扫描仪(SOMATOM Force,Siemens)与双能量扫描模式下进行头颈部CTA检查,经肘前静脉以4～5 mL/s的流速注射30～40 mL碘普罗胺(370 mg I/mL)后以4～5 mL/s的流速注射生理盐水30～40 mL。扫描参数:高能量球管电压Sn 150 kV,低能量球管电压90 kV,高能量球管电流100～180 mAs,低能量球管电流130～330 mAs,球管旋转时间为每转0.28 s,重建层厚为0.75 mm,层间距为0.5 mm,螺距为0.7。

1.4 放射组学特征数据转化

1.4.1 斑块分割及放射组学特征提取 两名分别有3年和5年诊断经验的放射科医师利用3D-Slicer(版本4.2.10)在CTA横断面图像上逐层勾画斑块并生成感兴趣区域(region of interest,ROI)(见图1)。在python(版本3.7)pyradiomics(版本3.0)平台上提取放射组学特征。采用组内相关系数(intraclass correlation coefficient,ICC)评估从2名医师勾画的ROI中提取的放射组学特征的稳定性。

图1 ROI人工分割示例(A、B为同一病人,男,67岁,双下肢无力3 d余,头颅MRI示多发陈旧性腔隙性脑梗死,CTA分别显示了其左颈内动脉球部斑块的原始图像和分割图像。C、D为同一病人左颈内动脉球部斑块的CTA原始图像和分割图像,女,71岁,1 d后MRI-DWI示左侧额、岛叶、侧脑室旁亚急性腔隙性脑梗死)

1.4.2 放射组学特征筛选 使用Python(版本3.7)和Scikit-learn库实现以下步骤:①保留稳定性较好的特征(ICC>0.75),剔除斯皮尔曼相关系数(Spearman′s rank correlation coefficient)≥0.9的冗余特征,使筛选的特征不具有高度相似性;②通过套索法(least absolute shrinkage and selection operator,LASSO)进一步筛选特征;③采用5折交叉验证法确定LASSO分析中的调优参数(lambda),用最优参数选择症状性颈动脉斑块的非零系数特征;④基于放射组学特征及LASSO中的回归系数计算每个病人的放射组学评分(radiomics score,Rad-score)。

1.5 模型的构建及效能的评估 在R软件(版本4.2.1)上将所有病人按7∶3的比例随机分为训练集(n=119)和测试集(n=51),并基于训练集中临床危险因素和Rad-score,分别构建Rad-score模型和联合模型,并以联合模型包含的特征构建列线图,绘制校准曲线以评价模型的校准度。采用受试者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线评价模型的识别效能,通过DeLong检验进行比较。

2 结 果

2.1 有症状组和无症状组临床资料比较 有症状组和无症状组高同型半胱氨酸血症、高血压病史比较,差异有统计学意义(P<0.05)。多因素分析结果显示,高同型半胱氨酸血症[OR=5.045,95%CI(2.359,10.792),P<0.001]、高血压[OR=3.389,95%CI(1.347,8.526),P=0.010]与症状性颈动脉斑块独立相关。详见表1、表2。

表1 有症状组和无症状组临床资料比较

表2 症状性颈动脉斑块的多因素Logistic回归分析

2.2 最优放射组学特征 在每例病人的颈动脉ROI中提取到1 649个放射组学特征,剔除488个稳定性较差的特征,通过斯皮尔曼相关性分析、LASSO法和5折交叉验证对剩余的特征逐步降维(见图2、图3)。当调优参数lambda为0.633 267时获得12个最优放射组学特征(见图4)。

图2 LASSO回归模型中均方误差随5折交叉验证法确定的调优参数lambda的变化趋势

图3 LASSO回归系数随lambda的变化趋势

图4 LASSO回归模型中的重要放射组学特征及其相应回归系数

2.3 Rad-score模型、联合模型的识别效能 在训练集中,联合模型的预测效能高于Rad-score模型(AUC为0.90与0.83,Z=2.36,P=0.02);在测试集中,联合模型的AUC值、敏感度、特异度、准确度分别为0.88,0.61,1.00,0.82,Rad-score模型的AUC值、敏感度、特异度、准确度分别为0.83,0.72,0.84,0.80(见图5、图6);两个模型效能比较,差异无统计学意义(P>0.05)。列线图模型直观地显示了临床与CTA放射组学特征对结局的影响程度(见图7),训练集及测试集中的校准曲线接近理想曲线,平均绝对误差分别为0.023和0.035(见图8、图9)。

图5 训练集中Rad-score模型、联合模型预测症状性颈动脉斑块的ROC曲线

图6 测试集中Rad-score模型、联合模型预测症状性颈动脉斑块的ROC曲线

图7 联合模型的可视化

图8 训练集中联合模型的校准曲线(预测概率与实际概率平均绝对误差为0.023)

图9 测试集中联合模型的校准曲线(预测概率与实际概率平均绝对误差为0.035)

3 讨 论

本研究结果显示,在多项临床特征中,高同型半胱氨酸血症和高血压与症状性颈动脉斑块独立相关,同既往研究结论一致[16-17]。血压升高会增加颈动脉内中膜厚度,促进斑块形成[18],而高血压病人由于长期的高速血流对血管壁的冲击容易导致斑块发生破裂,增加斑块脱落风险[19],血同型半胱氨酸增高可引起一系列生化反应来增强血小板聚集、血管收缩,从而促进血管平滑肌增殖,加重血管内皮细胞损伤[20-21]。高同型半胱氨酸血症与病人颈动脉斑块负荷、斑块不稳定性及急性脑梗死密切相关[22-23]。因此,不难推测本研究有症状组的病人斑块脆弱性会增高,提示临床应强化同型半胱氨酸和高血压病人的管理。

为了识别症状性颈动脉斑块,本研究从上千个CTA放射组学特征中筛选特征,并结合高同型半胱氨酸和高血压分别建立了Rad-score模型和联合模型,结果表明,Rad-score模型能有效识别症状性颈动脉斑块,在测试集中的诊断效能可达0.83。既往针对颈动脉粥样硬化斑块的CTA放射组学研究涉及以下几个方面:Cilla等[9]利用CTA放射组学特征建立了区分颈动脉硬斑块和软斑块的二分类模型,该模型诊断准确率、精准率、召回率及F值分别为86.7%、92.9%、81.3%、86.7%;Zhang等[12]探究了放射组学方法区分颈动脉斑块有无斑块内出血的能力,放射组学标签模型在外部验证集获得良好的诊断效能,AUC为0.725。以上研究在于用放射组学方法表征斑块的具体特征,而本研究直接构建了与缺血性脑卒中高风险相关的斑块的预测模型,与Dong等[13]的研究结论相似。另研究基于CT纹理特征的放射组学分析,强调了CT纹理特征作为识别颈动脉粥样硬化易损病人的价值[10],但这项研究是从斑块最大层面上获取的放射组学特征值,是二维图像转化的数据,本研究逐层勾画了斑块,获得了较完整的斑块信息。

但本研究为单中心回顾性研究,未来需要多机构、大量数据来验证该模型长期的准确性和稳定性;ROI是手动勾画获得,耗时长且可能存在参数值差异,自动分割可能会提高效率和参数稳定性,提高将放射组学分析应用于更大数据集的可行性;本研究没有对病人进行规律随访,无症状斑块也可能在后期演变为高风险斑块,动态性研究可能获得更有价值的信息。

综上所述,本研究建立了一种基于CTA的放射组学模型,可以有效区分症状性颈动脉斑块,放射组学有望成为辅助颈动脉斑块风险分层的一种有力工具。