亚麻醉剂量艾司氯胺酮对食管癌根治术单肺通气患者的肺保护作用

任小栋,袁静静,李兰兰,尚学栋,周立君,韩雪萍,孙振涛

郑州大学第一附属医院麻醉与围术期医学部;河南省疼痛认知与情绪研究国际联合实验室 郑州 450052

单肺通气(one-lung ventilation,OLV)技术可实现双肺隔离、提供良好术野,广泛应用于胸外科手术,但OLV时机械创伤、肺萎陷、肺内分流、缺血再灌注可诱发局部和全身炎性反应,介导急性肺损伤,影响患者预后。因此,具有抗炎特性麻醉药物的应用与保护性肺通气策略一直备受关注[1-3]。氯胺酮是一种含有两种光学异构体(S-氯胺酮和R-氯胺酮)的外消旋混合物,通过阻断N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体发挥作用,分离麻醉为其主要特性,同时具有镇痛、抗炎、抗抑郁作用[4-6]。艾司氯胺酮为氯胺酮S-对映异构体,NMDA受体亲和力更高,效价分别是氯胺酮的2倍、R-氯胺酮的3～4倍,相关不良反应发生率低[4,7]。本研究评价了术中持续静脉输注亚麻醉剂量艾司氯胺酮对食管癌根治术单肺通气患者的肺保护作用,为临床应用提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象选择郑州大学第一附属医院2021年5～10月择期行食管癌根治术的患者40例,年龄40～65岁,BMI 18.0～27.9 kg/m2,ASA分级 Ⅰ～Ⅱ级。排除标准:有药物、食物过敏史;术前2周内呼吸道感染及服用非甾体抗炎药或激素类药物;肺功能异常;未经治疗或控制不佳的高血压;合并糖尿病、冠心病、肝肾功能异常及免疫系统疾病;术前放疗或化疗史。患者分为两组:对照组(C组)和艾司氯胺酮组(EK组),每组20例。本研究经该院伦理委员会批准(2021-KY-0044-002)。

1.2 麻醉方法常规行心电及脑电双频指数(bispectral index,BIS)监测,开放静脉通道,静脉注射戊乙奎醚0.01 mg/kg。局麻下右颈内静脉穿刺置管及桡动脉穿刺置管监测有创血压。麻醉诱导:充分预充氧后,依次静脉注射咪达唑仑0.05 mg/kg、舒芬太尼0.5 μg/kg、依托咪酯0.3 mg/kg、顺式阿曲库铵0.2 mg/kg。可视喉镜引导下置入左进双腔支气管导管,并用纤维支气管镜确认位置。呼吸机参数:氧流量2 L/min,吸入氧浓度(FiO2)100%,吸呼比1∶2,呼气末正压(PEEP) 5 cm H2O(1 cm H2O=0.098 kPa);双肺通气时潮气量(VT)8～10 mL/kg,呼吸频率(RR) 10～12次/min;单肺通气时VT 6～8 mL/kg,RR 10～16次/min,维持呼气末二氧化碳分压(PETCO2)35～45 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。麻醉维持:持续静脉泵注丙泊酚4～10 mg/(kg·h)、瑞芬太尼0.1～0.2 μg/(kg·min),维持BIS值40～60及血流动力学稳定,间断静脉注射顺式阿曲库铵0.06 mg/kg维持肌松。EK组切皮前即刻(T1)静脉注射艾司氯胺酮0.15 mg/kg,术中以0.15 mg/(kg·h)静脉泵注,于恢复双肺通气即刻停止泵注;C组输注等体积生理盐水。术中若患者平均动脉压(MAP)下降超过基础值20%且持续时间>1 min,给予麻黄碱6 mg静脉注射;若动脉血压升高超过基础值30%且持续时间>1 min,给予乌拉地尔5 mg静脉注射;若心率(HR)低于45次/min或高于100次/min且持续1 min,分别给予阿托品0.2 mg或艾司洛尔20 mg静脉注射。注意用药前排除麻醉深度原因,必要时可重复用药。关胸前给予帕洛诺司琼0.25 mg静脉注射,预防恶心、呕吐。术后超声引导下行胸椎旁神经阻滞联合静脉自控镇痛。

1.3 观测指标分别于诱导前即刻(T0)、T1、OLV后90 min(T2)、恢复双肺通气后30 min(T3)行动脉血气分析,并记录患者T0～T3时HR、MAP,T1～T3时VT、气道峰压(Ppeak)、气道平均压(Pmean),计算T1～T3时氧合指数(OI)、肺泡动脉氧分压差(A-aDO2)、呼吸指数(RI)、动态肺顺应性(Cdyn)。于T0、T2、T3及术后4 h(T4)取中心静脉血5 mL注入EDTA抗凝管,4 000 r/min离心10 min后取上清,置-80 ℃低温冰箱保存。ELISA法检测血浆TNF-α和IL-6含量。记录手术指标、术中心血管事件、苏醒指标及术后24 h内不良事件(呼吸抑制、恶心呕吐、精神障碍)。采用Ricker镇静激动量表(RSAs)测评患者苏醒后躁动状态,采用混淆评定量表(CAM)测评患者术后24 h内精神障碍发生率。

1.4 统计学处理采用SPSS 23.0分析,两组一般指标和手术指标比较采用两独立样本t检验或χ2检验。两组血流动力学、呼吸力学、肺功能和炎性指标比较采用重复测量数据的方差分析。两组低血压发生率比较采用χ2检验。两组苏醒指标及术后24 h不良事件发生情况比较采用两独立样本t检验或校正χ2检验。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 两组一般指标和手术指标比较两组性别、年龄、BMI、ASA分级、合并高血压例数、OLV时间、手术时间、输液量、出血量、尿量及术中丙泊酚用量比较差异无统计学意义;与C组比较,EK组术中瑞芬太尼用量减少,见表1。

表1 两组一般指标和手术指标比较(n=20)

2.2 两组血流动力学指标比较与T0比较,两组T1～T3时HR、MAP降低,见表2。

表2 两组血流动力学指标比较

2.3 两组呼吸力学指标比较与T1时比较,两组T2、T3时Ppeak、Pmean升高,Cdyn降低;与C组比较,EK组T2、T3时Ppeak、Pmean降低,Cdyn升高,见表3。

表3 两组呼吸力学指标比较

2.4 两组肺功能指标比较与T1时比较,两组T2、T3时OI降低,A-aDO2、RI升高;与C组比较,EK组T2、T3时OI升高,A-aDO2、RI降低,见表4。

表4 两组肺功能指标比较(n=20)

2.5 两组炎性指标比较与T0时比较,两组T2～T4时血浆TNF-α和IL-6含量升高;与C组比较,EK组T2～T4时血浆TNF-α和IL-6含量降低,见表5。

表5 两组炎性指标比较 ng/L

2.6 两组术中心血管事件发生率比较EK组有1例发生高血压,6例发生低血压,1例发生心动过速。C组发生低血压13例和心动过缓3例;与C组比较,EK组术中低血压发生率降低(χ2=4.921,P=0.027)。

2.7 两组苏醒指标及术后24 h内不良事件发生情况比较与C组比较,EK组拔管时间和麻醉复苏室(postanesthesia care unit,PACU)停留时间缩短;两组患者术后24 h CAM评定均为精神错乱阴性。

表6 两组苏醒指标及术后24 h内不良事件发生情况比较

3 讨论

食管癌根治术后肺部并发症的发生率高,多重机制介导的炎症反应在其中发挥重要作用[8-10]。近年来,氯胺酮被证明在内毒素血症、脓毒症、缺血和烧伤等多种全身炎症模型中发挥抗炎作用[11-14]。Welters等[15]研究表明S-(+)-氯胺酮作为术中唯一镇痛药可抑制促炎因子(IL-6、IL-8)的产生,同时促进抗炎因子(IL-10)的释放,从而减轻冠状动脉旁路移植术患者体外循环诱导的全身炎症反应。何旋等[16]研究表明,艾司氯胺酮通过抑制肺组织细胞焦亡,控制炎症反应,从而减轻大鼠的内毒素性急性肺损伤。本研究选用0.15 mg/kg单次静脉注射或0.15 mg/(kg·h)静脉泵注,评价其抗炎及肺保护作用。

TNF-α主要由巨噬细胞产生,是一种多功能细胞因子,是全身炎症反应早期释放的因子,也是其他炎性因子释放的启动因子,可一定程度上反映伤害性刺激的严重程度。IL-6是急性期的主要促炎细胞因子,是炎症激活可靠和特别敏感的生物标志物。本研究结果显示两组血浆TNF-α和IL-6含量在OLV时期、恢复双肺通气后及术后早期均升高,但EK组升高幅度均明显低于C组,表明亚麻醉剂量艾司氯胺酮可抑制食管癌根治术患者OLV相关的炎症反应并维持到术后早期。

Pmean是呼吸力学常见监测指标之一,与平均肺泡压密切相关,代表通气期间施加到肺实质的压力,与接受机械通气患者的预后有关[17]。Cdyn受肺组织弹性和气道阻力的双重影响。OLV时期Cdyn下降,然而过低的Cdyn可导致术后肺水肿。本研究结果显示,与C组比较,EK组患者OLV时期和恢复双肺通气后Pmean降低且Cdyn升高,表明亚麻醉剂量艾司氯胺酮可通过改善气道压力,减轻肺组织损伤。

A-aDO2和RI是评价肺弥散功能的指标,与肺损伤程度正相关;OI与肺氧合功能正相关。此外,A-aDO2和OI都受分流及通气/血流比值的影响,OLV时期,流经塌陷肺的血液不能及时氧合,导致低氧血症。本研究结果显示,与C组比较,EK组患者OLV时期和恢复双肺通气后OI升高且A-aDO2、RI降低,表明亚麻醉剂量艾司氯胺酮可通过改善肺氧合及弥散功能,保护食管癌根治术患者单肺通气时的肺功能。分析其原因:一方面艾司氯胺酮可通过抑制炎症反应,减轻肺组织炎性渗出、水肿、坏死等损伤;另一方面,艾司氯胺酮可直接舒张气道平滑肌,解除支气管及小气道痉挛,降低气道阻力,改善通气/血流比值。

值得注意的是,与氯胺酮相似,艾司氯胺酮同样具有拟交感神经作用,可引起心动过速及高血压等,且存在剂量依赖性[4,18]。本研究结果显示EK组术中低血压发生率低于C组,表明亚麻醉剂量艾司氯胺酮在维持围术期血流动力学稳定方面具有积极意义,且不增加相关不良反应的发生率。

艾司氯胺酮精神及认知方面的不良反应可导致PACU滞留,影响术后转归[4,19]。本研究结果显示两组RSAs评分差异无统计学意义,术后24 h CAM评定均为精神错乱阴性,表明亚麻醉剂量艾司氯胺酮不影响患者术后精神及认知功能;EK组拔管时间和PACU停留时间缩短,可使患者获益。分析原因可能是艾司氯胺酮对自主呼吸影响轻微,且代谢快,清除半衰期短[7,20];同时艾司氯胺酮可减少阿片类药物的用量[21]。本研究结果显示EK组术中瑞芬太尼用量明显少于C组,与以上研究结果一致。尽管有研究[22]显示艾司氯胺酮可减少丙泊酚的用量,但本研究两组术中丙泊酚用量差异无统计学意义,这可能与手术类型不同及样本量较小有关。

本研究为单中心、小样本临床试验,观察了艾司氯胺酮相关不良反应的发生率,但不良事件评价指标不够完善;此外本研究患者为ASA分级Ⅰ～Ⅱ级,存在一定局限性。

综上所述,术中持续静脉输注亚麻醉剂量艾司氯胺酮可抑制食管癌根治术单肺通气患者围术期炎症反应,保护患者肺功能;同时减少术中阿片类药物的消耗,且血流动力学更稳定。