孕期维生素D缺乏与剖宫产结局相关性的Ｍeta分析

黎媛媛 孙贵豫 申芬 段美美

摘要 目的：系统评价孕期维生素D缺乏与剖宫产结局的相关性。方法：计算机检索PubMed、EMbase、Web of Science、the Cochrane Library及中国知网、万方数据库、维普数据库和中国生物医学文献数据库，收集研究孕期维生素D缺乏与剖宫产结局相关性的队列研究和病例对照研究，检索时限均为建库至2022年5月。由２名研究者独立筛选文献、提取资料并评价纳入研究的偏倚风险后，采用RevMan 5.4软件进行Meta分析。结果：最终纳入8篇队列研究和2篇病例对照研究。Meta分析结果显示，孕期维生素D缺乏与剖宫产结局无明显相关性，差异无统计学意义［OR=0.91，95%CI（0.59，1.41），P=0.67］。亚组分析结果，地区人群和维生素D测定方法与整体Meta分析结果一致。而在研究类型和不同时间段检测维生素D水平亚组中可获得不同结果，在以病例对照研究为研究类型的亚组中，孕期维生素D缺乏与剖宫产结局有统计学意义［OR=2.07，95%CI（1.04，4.15），P=0.04］；在以孕晚期为维生素D水平测量时间点的亚组中，孕妇维生素D缺乏可能会增加剖宫产风险的发生［OR=1.86，95%CI（1.50，2.32），P<0.000 01］。Meta分析结果未见明显发表偏倚，敏感性分析认为结果具有稳定性。结论：当前证据表明，病例对照研究及在孕晚期人群中，孕妇维生素D缺乏可能会增加剖宫产风险。受纳入研究数量和质量限制，上述结论尚需开展更多高质量研究予以验证。

关键词 维生素D缺乏；孕期；剖宫产；Meta分析；循证护理

doi：10.12102/j.issn.2095－8668.2023.07.004

剖宫产是指妊娠满28周或以上，经腹部切开子宫取出胎儿及其附属物的手术［1］。当孕产妇出现高危妊娠或难产时，剖宫产在保障母婴安全方面是一种重要的手术方式［2－3］。世界卫生组织（WHO）提倡剖宫产率应控制在15%以下［4］，然而，目前我国剖宫产率为40%～60%，远高于WHO提倡的标准。过高的剖宫产率会在一定程度上影响母婴健康，同时也会增加社会医疗资源［3］。维生素D是一种脂溶性代谢物，对骨代谢的促进和钙磷稳态维持等方面具有良好的作用。近年来，有关孕期妇女血清维生素D水平与剖宫产结局的研究报道较多，研究显示剖宫产产妇血清维生素D水平普遍偏低，原因可能为盆腔肌肉组织的力量和控制力减弱，产妇阴道推动和分娩的能力降低，使分娩时间更长、更困难，从而导致剖宫产手术增加［5］。目前关于孕期维生素D缺乏与剖宫产结局的相关性研究较多，但研究各自独立，结论不明确或不一致。孕期维生素D缺乏是否会增加剖宫产风险，二者之间有无确切联系，尚无统一定论且缺乏循证依据。因此，本研究收集有关数据进行Meta分析，旨在探讨孕期维生素D 水平与剖宫产结局的关系，阐述孕期维生素D水平對剖宫产结局的影响。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准

①研究类型：观察性研究，主要是队列研究和病例对照研究；②研究对象：在计划内成功妊娠并且无人类免疫缺陷病毒感染或慢性病等疾病妇女，年龄、胎次、种族、国籍不限；③结局指标：剖宫产的发生；④孕期未补充维生素D。

1.1.2 排除标准

①非中、英文文献；②综述、会议摘要﹑信件等；③动物实验；④重复发表的文献；⑤无法获取数据或数据不完整的文献。

1.1.3 相关标准

①孕期：按照《威廉姆斯产科学》［6］，孕周≤14周为孕早期，15～28周为孕中期，＞28周为孕晚期；②维生素D水平：按照国际公认［7］，血25－羟基维生素D［25（OH）D］＜20 ng／mL（50 nmol/L）为缺乏，20～30 ng／mL（50～75 nmol／L）为不足，>30 ng／mL（75 nmol/L）为充足。

1.2 文献检索策略

通过计算机系统检索PubMed、EMbase、Web of Science、the Cochrane Library及中国知网、万方数据库、维普数据库、中国生物医学文献数据库文献，检索时限自建库至2022年5月，检索语种为中文和英文。收集关于孕期维生素D水平和剖宫产的观察性研究。采用主题词和自由词相结合的方式，并追溯纳入文献的参考文献。英文检索词为：“vitamin D”“vitamin D3”“25（OH）D”“25－hydroxy－vitamin D”“cholecalciferol”“ergocalciferol”“calcifediol”“cesarean section”“cesarean delivery”；中文检索词为：“维生素D”“维生素D3”“25羟基维生素D”“骨化三醇”“钙化醇”“剖宫产”“剖腹产”。

1.2.1 英文检索策略

以PubMed为例，具体如下：

＃1 "  vitamin"OR"Vitamin D"

＃2 "vitamin D3"OR"25（OH）D"OR"25－hydroxy－vitamin D"OR"cholecalciferol"OR"ergocalciferol"OR"calcifediol"

＃3 "cesarean section"OR"cesarean delivery"

＃4 ＃1 AND＃2 AND＃3

1.2.2 中文检索策略

以中国知网为例，具体如下：

＃1 “维生素”OR“维生素D”

＃2 “维生素D3”OR“25羟基维生素D”OR“骨化三醇”OR“钙化醇”

＃3 “剖宫产”OR“剖腹产”

＃4＃1 AND＃ 2 AND＃ 3

1.3 文献筛选与资料提取

1.3.1 文献筛选

由２名研究者独立筛选文献﹑提取资料并交叉核对。如有分歧，则通过讨论或与第３方协商解决。采用EndNote软件进行文献剔重。剔重后进行文献筛选，筛选时首先阅读标题，在排除明显不相关的文獻后，进一步阅读摘要和全文以确定是否纳入。

1.3.2 资料提取

①纳入研究文献的基本信息：研究题目、第一作者、发表年份、国家／地区等；②研究对象的基线特征、诊断标准、测定时间、测定方法等；③偏倚风险评价的关键要素；④所关注的结局指标和结果测量数据。

1.4 文献质量评价

采用Cochrane协作网推荐的纽卡斯尔－渥太华量表（Newcastle－Ottawa Scale，NOS）评价纳入文献质量，包括3个栏目（研究人群选择、组间可比性、结果测量）共8个条目评价，满分为9分，评分>6分为高质量文献。由2名研究者独立评价纳入研究的偏倚风险，并交叉核对结果。如有分歧则通过讨论或与第3方协商解决。

1.5 统计学方法

应用RevMan 5.4软件进行Meta分析。剖宫产与孕期维生素D水平的关联性结果用比值比（odds ratio，OR）和95%置信区间（confidence interval，CI）评价。首先采用Q检验和I2检验对纳入研究间的异质性进行检验，检验水准设为α=0.10，若P＞0.1且I2＜50%，表明各研究间存在的异质性在可接受范围内，采用固定效应模型进行Meta分析；若P≤0.1或I2≥50%，表明各研究间异质性较大，采用随机效应模型进行Meta分析，并应用亚组分析对异质性可能来源进行分析；若研究间存在明显异质性，只对其进行描述性分析。采用逐一除去单项研究的方法进行敏感性分析；观察每一项研究对合并后效应量的影响程度。

2 结果

2.1 文献检索流程及结果

通过数据库检索获得相关文献794篇，其中英文文献360篇，中文文献434篇，通过其他资源补充获得相关文献0篇，初检共获得相关文献794篇。排除重复文献201篇，通过阅读题目及摘要后排除535篇，通过阅读全文排除48篇，最后纳入符合标准文献10篇［5，8－16］。文献筛选流程见图１。

2.2 纳入研究文献的基本特征

本研究共纳入文献10篇［5，8－16］，8篇［5，8－9，11－12，14－16］为队列研究，2篇［10，13］为病例对照研究，共纳入产妇10 195例，其中剖宫产产妇5 156例，详见表1。

2.3 纳入文献的质量评价

纳入的队列研究和病例对照研究均采用NOS量表评价质量，结果均＞6分，均为高质量文献。队列研究的偏倚风险评价结果见表2，病例对照研究的偏倚风险评价结果见表3。

2.4 Meta分析

2.4.1 孕期维生素D缺乏与剖宫产结局关系

通过对纳入分析的10项［5，8－16］研究进行异质性检验，各研究间有统计学异质性（P<0.000 01，I2＝94%），逐一剔除文献后发现，异质性仍较大，故采用随机效应模型进行Meta分析，结果表明孕期维生素D缺乏与剖宫产结局差异无统计学意义［OR=0.91，95%CI（0.59，1.41），P=0.67］，详见图2。

2.4.2 亚组

根据地区人群、研究类型、维生素D测定时间、维生素D测定方法等指标进行亚组分析，结果显示，不同地区人群合并效应均表明孕期维生素D缺乏与剖宫产结局无统计学意义（P＞0.05）；病例对照研究的2项研究合并效应有统计学意义（P＜0.05），且异质性明显降低（P＝0.81，I2=0%），队列研究的8项研究合并效应表明孕期维生素D缺乏与剖宫产结局无统计学意义（P＞0.05）；孕早期和孕中期测定维生素D水平的5项研究合并效应表明孕期维生素D缺乏与剖宫产结局差异无统计学意义（P＞0.05），孕晚期的5项合并效应差异有统计学意义（P＜0.05），且异质性明显降低（P=0.49，I2=0%）；维生素D水平不同测定方法合并效应表明孕期维生素D缺乏与剖宫产结局差异无统计学意义（P＞0.05）。见表4。

2.5 发表偏倚的评估及敏感性

将纳入的10篇文献［5，8－16］应用Cochrane漏斗图评估发表偏倚情况，结果表明，漏斗图在结局指标中基本对称，提示无明显发表偏倚，见图3。采用逐一剔除文献的方法进行敏感性分析，结果均无明显改变，敏感性分析显示本研究结果基本稳定。

3 讨论

3.1 方法学质量

本次Meta分析纳入了前瞻性队列研究和病例对照研究。纳入的前瞻性队列研究中，时间顺序符合，有较强的论证强度；此外，病例对照研究属回顾性研究，易发生各种偏倚，但其收集的资料完整可靠，不存在回忆偏倚，故本次研究同时纳入前瞻性队列研究和病例对照研究。经全面检索国内外关于孕期维生素D缺乏与剖宫产结局相关性的研究，最终纳入10篇文献，共纳入产妇10 195例，其中剖宫产产妇5 156例。根据NOS评价标准，纳入的研究质量均在中等及以上。因此，本研究依据纳入文献特征，对纳入研究进行Meta分析，充分利用文献提供的信息；对所纳入的研究进行发表偏倚分析，倒漏斗图在结局指标中基本对称，提示无明显发表偏倚；同时，通过逐一剔除文献进行敏感性分析，结果均无明显改变，显示本研究结果基本稳定。

3.2 Meta分析

本研究Meta分析结果显示，孕期维生素D缺乏与剖宫产结局无明显相关性，差异无统计学意义［OR=0.91，95%CI（0.59，1.41），P=0.67］。根据亚组分析，不同地区人群的Meta分析结果显示，孕期维生素D缺乏与剖宫产结局差异无统计学意义（P＞0.05）；在以队列研究为研究类型的亚组中，孕期维生素D缺乏与剖宫产结局差异无统计学意义（P＞0.05），但在以病例对照研究为研究类型的亚组中，孕期维生素D缺乏与剖宫产结局差异有统计学意义（P＜0.05），导致这种差异的原因可能与病例对照研究所涉及的研究样本量较少，也可能是因为其他混杂因素造成；在不同时间段检测维生素D水平的亚组中，孕早期与孕中期维生素D缺乏与剖宫产结局差异无统计学意义（P＞0.05），而孕晚期维生素D缺乏与剖宫产结局差异有统计学意义（P＜0.05），造成这种差异的原因可能是孕晚期纳入的文献所涉及样本量较少，其次在妊娠晚期，胎盘形成以及胎儿迅速发育使维生素D的需要量增加，妊娠期妇女体内血容量升高造成孕妇处于维生素D缺乏和负钙平衡状态，骨形成明显降低，导致骨盆畸形从而影响分娩收缩［17－18］；采用不同测定方法的亚组分析显示，孕期维生素D缺乏与剖宫产结局差异无统计学意义（P＞0.05），多项研究将液相色谱－串联质谱法视为维生素D测定的金标准［19－20］，本研究分析结论说明孕期维生素D缺乏是否会提高剖宫产风险发生率不受标准化的维生素D测定方法影响。

3.3 维生素D缺乏增加剖宫产风险的可能机制

维生素D是人体调节钙、磷代谢的类固醇衍生物，钙的浓度在很大程度上是由维生素D的水平决定的，对于分娩收缩非常重要。维生素D是否会影响子宫肌层收缩能力的机制目前尚不清楚，但至少与两种途径相关：一种涉及细胞内维生素D受体（VDR），另一种与钙代谢的变化有关［21］。VDR是一种转录因子，通过调节基因的表达来介导维生素D的大部分作用［22］。VDR存在于非血管平滑肌内［23］，包括肌层［24］。低浓度的细胞外钙离子进入平滑肌细胞内，使平滑肌细胞受到抑制，降低了缩宫素的敏感性，影响了肌层的收缩能力［18］，从而增加剖宫产的风险。

Ates等［12］研究发现，剖宫产产妇维生素D缺乏患病率为21％，低于全土耳其孕产妇维生素D缺乏率45.9%，这可能与纳入研究对象的着装规范及取样季节有关。Scholl等［5］研究显示在低收入和少数民族人群中母体25－羟基维生素D水平缺乏与剖宫产风险相关，并呈剂量反应趋势。但在其他地区非少数民族中，无相关性［25］。一项研究显示，血清25（OH）D＜50 nmol／L的总体发生率在西太平洋、美洲和欧洲地区孕妇中比例分别为83%、64%和57%，而在亚洲东南亚地区孕妇维生素D缺乏患病率高达87%［26］。这可能与种族人群有关，种族是一个复杂的因素，与宗教文化、饮食文化、服装、肤色和居住地纬度等相关，而这些因素都与维生素D的产生有关系，所以无法单独采用多地区亚组分析来识别［27］。

3.4 可能的异质性来源

本研究纳入的研究之间存在较大异质性，虽然进行了亚组分析，但是仍无法解释，这些可能是由于各研究中血清维生素D浓度受研究对象地域、年龄、采血季节及不同孕期等差异的影响。并且有其他研究表明，血清维生素D水平可因食物中维生素D的补充和遗传因素等因素而异。此外，多数研究未提供日照情况、膳食维生素D数据和遗传变异数据等，可能导致结果的偏差，这些都会成为异质性较高的原因。

3.5 存在的局限性

首先，個别研究可能未调整潜在的混杂因素，这可能使结果存在偏倚；其次，纳入的研究数量和样本量存在差异，导致效应量估计存在较大差异，部分文献的数据在分析过程中无法整合，如年龄、胎次等，这在一定程度上影响结论的可信度；最后，本研究只纳入中文和英文两种语种发表的文献，未纳入其他语种的文献，可能存在语言偏倚。

4 小结

目前，关于孕期维生素D水平与剖宫产结局关系的相关研究成果较多，但研究成果质量仍亟待进一步提高。综上所述，当前证据表明，病例对照研究及在孕晚期人群中，孕妇维生素D缺乏可能会增加剖宫产风险。受纳入研究数量和质量限制，上述结论尚需开展更多高质量研究予以验证。今后应设计良好的高质量、大样本、前瞻性的调查文献，继续深入分析不同阶段妊娠维生素D水平对剖宫产风险结果的影响，从而有针对性地实施诊断和干预。

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（收稿日期：2022－07－08；修回日期：2023－02－26）

（本文編辑王雅洁）