甲状腺功能正常的2型糖尿病患者血清促甲状腺激素与颈动脉粥样斑块形成及严重程度的相关性▲

刘浪浪 袁 曦 王 新 靳玉欣 王晓光 赵国宏

(空军军医大学唐都医院内分泌科,陕西省西安市 710038)

随着我国人民生活水平的提高及生活方式的改变,2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)在我国的发病率迅速上升。2020年《中国成人糖尿病前期干预的专家共识》[1]指出,中国的糖尿病患病率已高达11.2%,其中超过90%为T2DM,而中国老年糖尿病患者人数占全球老年糖尿病患者的1/4。对于老年T2DM患者,除了常见的糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变等微血管病变,动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)也是较为常见的并发症。有研究表明,T2DM患者AS的发病率是正常人的2倍[2]。AS是多因素作用的结果,除了患者年龄、吸烟史等常见因素,甲状腺功能减退也是AS发生的独立危险因素[3]。既往研究多关注异常甲状腺功能与心血管疾病的相关性,近年来有学者发现,在正常参考范围内,轻微波动的甲状腺激素水平也与AS的发生和发展相关[4]。因此,本研究探讨甲状腺功能正常的T2DM患者的促甲状腺激素(thyroid-stimulating hormone,TSH)水平与颈动脉粥样斑块形成及严重程度的关系,为T2DM患者早期预防及治疗AS提供依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 回顾性分析2020年4月至2021年10月在空军军医大学唐都医院内分泌科住院治疗的430例T2DM患者的临床资料。纳入标准:(1)诊断符合《中国2型糖尿病防治指南(2017年版)》[5]制定的糖尿病诊断及分型标准;(2)甲状腺功能相关指标均在正常范围内[6],即血清游离三碘甲状腺原氨酸(free triiodothyronine,FT3)水平为3.08～6.46 pmol/L,血清游离甲状腺素(free thyroxine,FT4)水平为1.16～22.4 pmol/L,TSH水平为0.3～4.5 mU/L。排除标准:(1)其他类型糖尿病者;(2)既往有甲状腺疾病或服用影响甲状腺功能药物者;(3)合并糖尿病急性并发症、恶性肿瘤、垂体疾病、肝肾功能异常等疾病者;(4)有外周颈部血管介入或手术治疗史者。根据患者入院时颈动脉有无粥样斑块形成将其分为有斑块组292例与无斑块组138例,再按照颈动脉斑块分级标准[3]将有斑块组患者分为3个亚组,即Ⅰ级组30例、Ⅱ级组113例、Ⅲ级组149例。

1.2 观察指标 收集患者入院时的临床资料,包括性别、年龄、糖尿病病程、体质指数、收缩压、舒张压、血清三酰甘油水平、血清总胆固醇水平、血清LDL-C水平、HbA1c水平、血清TSH水平、血清FT3水平、血清FT4水平及颈部血管超声检查结果等。

1.3 统计学分析 采用SPSS 26.0软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料以(x±s)表示,组间比较采用t检验或单因素方差分析;不符合正态分布的计量资料以[M(P25,P75)]表示,组间比较采用非参数检验;计数资料以例数(百分比)表示,组间比较采用χ2检验;采用 Logistic 回归模型进行多因素分析;采用受试者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线分析甲状腺功能指标对颈动脉粥样斑块形成的预测价值。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 有斑块组与无斑块组患者临床资料的比较 两组患者的年龄、糖尿病病程、收缩压、体质指数、血清三酰甘油水平、血清FT4水平及血清TSH水平比较,差异均有统计学意义(均P<0.05),两组患者的性别、舒张压、HbA1c水平、血清总胆固醇水平、血清LDL-C水平及血清FT3水平比较,差异均无统计学意义(均P>0.05)。见表1。

2.2 甲状腺功能正常的T2DM患者颈动脉粥样斑块形成的影响因素 以有无颈动脉粥样斑块为因变量(有斑块=1,无斑块=0),将2.1中有统计学差异的指标作为自变量(均为连续变量),纳入Logistic回归模型进行分析。结果显示,年龄、糖尿病病程、收缩压、体质指数及血清TSH水平均为甲状腺功能正常的T2DM患者颈动脉粥样斑块形成的独立影响因素(均P<0.05),见表2。

2.3 3组颈动脉斑块亚组患者一般资料的比较 3组患者的年龄、糖尿病病程及血清TSH水平比较,差异均有统计学意义(均P<0.05);3组患者的性别、收缩压、舒张压、体质指数、HbA1c水平、血清总胆固醇水平、血清三酰甘油水平、血清LDL-C水平、血清FT3水平及血清FT4水平比较,差异均无统计学意义(均P>0.05)。Ⅲ级组的血清TSH水平均高于Ⅰ级组与Ⅱ级组(均P<0.05)。见表3。

表2 甲状腺功能正常的T2DM患者颈动脉 粥样斑块形成影响因素的Logistic回归分析

表3 3组颈动脉斑块亚组患者一般资料的比较

2.4 甲状腺功能正常的T2DM患者颈动脉粥样斑块严重程度的影响因素 以颈动脉斑块严重程度等级为因变量(Ⅰ级=1,Ⅱ级=2,Ⅲ级=3),将2.3中有统计学差异的指标作为自变量(均为连续变量),纳入Logistic回归模型进行分析。结果显示,年龄、糖尿病病程及血清TSH水平为甲状腺功能正常的T2DM患者颈动脉粥样斑块严重程度的独立影响因素(均P<0.05)。见表4。

表4 甲状腺功能正常的T2DM患者颈动脉粥样 斑块严重程度影响因素的Logistic回归分析

2.5 血清TSH预测甲状腺功能正常的T2DM患者颈动脉粥样斑块形成的效能 ROC曲线分析结果显示,血清TSH预测甲状腺功能正常的T2DM患者颈动脉粥样斑块形成的曲线下面积为0.621(95%CI:0.029,0.690;P<0.05),最佳截断值为1.645 mU/L,灵敏度为63.4%,特异度为55.1%。见图1。

图1 血清TSH预测甲状腺功能正常的T2DM 患者颈动脉粥样斑块形成的ROC曲线图

3 讨 论

糖尿病大血管并发症是T2DM患者致残和死亡的主要原因之一,其主要病理基础为AS。研究表明,衰老、肥胖、胰岛素抵抗、高血压、高血脂等都是导致颈部AS发生的危险因素,在校正上述典型危险因素后,与非T2DM患者相比,T2DM患者大血管并发症的发生风险仍是非T2DM患者的4倍[7]。内分泌激素水平与血脂、血糖水平密切相关,TSH可通过参与体内脂质合成与分解、肝糖异生、糖原分解等代谢过程调节人体物质代谢,因此,甲状腺激素可能参与T2DM患者颈部血管斑块的发生与发展。目前关于甲状腺功能正常的T2DM患者血清TSH水平与颈动脉粥样斑块形成的相关性研究仍较少。

在本研究中,将甲状腺功能正常的T2DM患者分为有斑块组与无斑块组,结果显示,两组患者的年龄、糖尿病病程、收缩压、体质指数、血清三酰甘油水平、血清FT4水平及血清TSH水平比较,差异均有统计学意义(均P<0.05)。Logistic回归分析结果显示,年龄、糖尿病病程、收缩压、体质指数及血清TSH水平均为甲状腺功能正常的T2DM患者颈动脉粥样斑块形成的独立影响因素(均P<0.05),提示在甲状腺功能正常的T2DM患者中,较高水平的血清TSH会促进患者颈动脉粥样斑块的形成。TSH是一种促进甲状腺激素合成及分泌的糖蛋白激素,其主要是通过与甲状腺滤泡细胞上的TSH受体结合来发挥作用。有学者发现,TSH受体广泛表达于非甲状腺组织,包括大脑中枢神经系统、心血管、脂肪组织、肝脏、肾脏等[8]。已有研究证实,TSH受体在血管内皮细胞和平滑肌细胞上广泛表达,这也为TSH参与AS的发生与发展提供了理论基础[9]。研究表明,TSH促进T2DM患者颈动脉粥样斑块形成的可能机制为诱发脂代谢紊乱,TSH可通过与皮下脂肪及内脏脂肪中的TSH受体结合,促进三酰甘油合成,导致脂肪的进一步沉积;TSH也可以与血管内皮细胞上的TSH受体结合,通过磷脂酰基醇3-激酶/蛋白激酶/细胞外调节蛋白激酶信号通路抑制内皮型一氧化氮合酶的表达,加剧T2DM患者血管内皮功能障碍[10]。此外,也有部分学者认为TSH可通过破坏凝血纤溶系统诱发凝血功能障碍,进一步引起血管内皮损伤,并促进AS的形成[11-13]。有研究显示,给予甲状腺功能减退患者甲状腺激素替代治疗能显著降低其颈动脉内膜厚度,并改善颈部血管斑块的严重程度[14]。为了进一步分析TSH与颈动脉粥样斑块之间的关系,本研究将有斑块组患者根据斑块严重程度分级进行再分组,结果显示,Ⅲ级组的血清TSH水平均高于Ⅰ级组与Ⅱ级组(均P<0.05);Logistic回归分析结果显示,年龄、糖尿病病程及血清TSH水平为甲状腺功能正常的T2DM患者颈动脉粥样斑块严重程度的独立影响因素(均P<0.05)。这提示,较高水平的血清TSH会加重甲状腺功能正常的T2DM患者颈动脉粥样斑块的严重程度。本研究ROC曲线分析结果显示,血清TSH预测甲状腺功能正常的T2DM患者颈动脉粥样斑块形成的曲线下面积为0.621,最佳截断值为1.645 mU/L,灵敏度为63.4%,特异度为55.1%,提示TSH对甲状腺功能正常的T2DM患者颈动脉粥样斑块形成有一定预测价值。

综上所述,正常范围内较高水平的血清TSH是T2DM患者颈动脉粥样斑块形成与严重程度加重的独立危险因素,对于血清TSH水平为1.645 mU/L及以上的甲状腺功能正常的T2DM患者,应密切关注其有无颈动脉粥样斑块形成,或及时干预以减缓斑块的发展。本研究存在单中心、样本量小等不足,今后仍需进行大样本、多中心的前瞻性研究来验证该结论。