艾滋病合并巨细胞病毒感染患者1例抗病毒药物的合理性分析

潘 瑛 曹 辉

南京市第二医院药学部，江苏南京 210003

艾滋病（acquired immune deficiency syndrome，AIDS）是指人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）侵犯人体免疫系统后，导致人体免疫系统功能进行性下降，从而产生各种机会性感染，是累及全身多器官多系统的疾病。人类β 疱疹病毒5 型，即巨细胞病毒（cytomegalovirus，CMV）作为AIDS 患者常见的机会性感染之一，CMV 感染最常累及视网膜，还可累及肺、胃肠道、脑、肝脏和食管等组织，可作为AIDS 患者死亡的独立预测因素，加快AIDS 患者的发病及病死[1-2]。AIDS 患者由于自身基础免疫力低下，容易造成多种机会性感染，病情复杂多变，治疗难度大，预后不确定。基于此类复杂情况，要求在治疗过程中诊断及时准确，用药合理有效，同时保证最大的安全性。现结合1 例AIDS 患者合并CMV 感染的药物合理选择的治疗经过，探讨临床药师对于此类患者进行药学监护的工作重点，希望能为临床治疗提供有效的参考。

1 病例资料

患者，男，50 岁，因胸闷气喘1 月余，加重半月，伴纳差、乏力，于2020 年12 月26 日就诊于南京医科大学第四附属医院，胸部CT 示双肺广泛感染性病变，且病程中出现腹泻、便血症状，查HIV 抗体阳性，未启动抗HIV 治疗，于2020 年12 月31 日转至南京市第二医院（我院）ICU 治疗。

入院查体：体温37.2℃，脉搏110 次/min，呼吸23 次/min，血压148/83 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），精神萎靡，呼吸急促、费力，双肺呼吸音粗，双下肺闻及散在湿啰音；全身皮肤黏膜无黄染，无瘀点瘀斑，无出血点，全身浅表淋巴结无肿大。查血常规：中性粒细胞绝对值1.83×109/L，白细胞6.78×109/L，红细胞3.6×1012/L，血红蛋白109 g/L，血小板205×109/L；查肝肾功能：谷丙转氨酶18.8 U/L，谷草转氨酶42.0 IU/L，白蛋白29.4 g/L，肌酐154.2 μmol/L，尿素17.95 mmol/L；查免疫功能：CD4+T 细胞13 个/μl；血浆超敏HIV：＜1.20E+05，提示HIV 感染；查大便常规：隐血实验阳性。

据以上初步诊断，高度怀疑卡氏肺孢子虫肺炎（pneumocystis Carinii pneumonia，PCP）感染，且不排除病毒性肺炎，故经验性予以注射用醋酸卡泊芬净（美国默沙东药厂，H20171218，规格：50 mg），用法：首剂70 mg，后改50 mg，qd，19 d，加复方磺胺甲恶唑片（SMZ）（华中药业股份有限公司，H42022487，规格：0.48 g），用法：4 片，qid，19 d，联合抗PCP；予以注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠（4 ∶1）（瑞阳制药股份有限公司，H20110134，规格：2.5 g）抗阴性菌，用法：2.5 g，q12 h，19 d；予以更昔洛韦注射液（ganciclovir，GCV）（辰欣药业股份有限公司，H20051042，规格：0.25 g/5 ml）抗病毒，用法：0.25 g，q12 h，15 d；辅以激素抗炎，同时监测相关指标，结果见图1。于2021 年1 月2 日和1 月6 日行肺泡灌洗液和全血基因测序检查，确诊PCP、CMV 及细菌感染，结果见表1，加利奈唑胺葡萄糖注射液（正大天晴药业集团股份有限公司，H20163338，规格：0.2 g/100 ml）抗阳性菌，用法：0.6 g，q12 h，14 d，其余治疗同前。

图1 相关指标变化趋势图

患者肠腔胀气，便血，予以艾速平+硫糖铝+整肠生+新络纳+保留灌肠治疗，并进行肠内营养支持。治疗3 d 仍便血，加康复新液促进胃肠溃疡黏膜愈合，于1 月6 日行肠镜检查，示结肠多发溃疡伴出血，肠镜活检组织免疫组化结果：CMV（+），确诊CMV 肠炎。经过积极治疗，1 月10 日血便停止，腹胀好转，抗CMV 治疗同前。

1 月15 日复查CT 改善不明显，但考虑影像学变化的滞后性，且患者总体病情明显好转，于1 月18 日转入感染科继续治疗，改以注射用醋酸卡泊芬净（美国默沙东药厂，H20171218，规格：50 mg），用法：50 mg，qd， 8d，磷酸伯氨喹（上海上药中西制药有限公司，H20059843，规格：13.2 mg），用法：3 片，qd，14 d，注射用拉氧头孢钠（浙江惠迪森药业有限公司，H20083977，规格：1.0 g），用法：2 g，q12 h，18 d，盐酸克林霉素注射液（重庆莱美药业股份有限公司，H20020513，规格：0.6 g/8 ml），用法：0.6 g，qd，3 d，后改0.6 g，q8 h，14 d，继续联合抗PCP、抗菌治疗，注射用醋酸卡泊芬净使用28 d 后停用，其余不变，同时继续监测相关指标，结果见图1。

于1 月25 日和2 月2 日分别复查CT，肺部病灶均较前吸收。转科后继续予以GCV（辰欣药业股份有限公司，H20051042，规格：0.25 g/5 ml）抗CMV，用法：0.25 g，q12 h，共18 d。 于1 月20 日查血CMV-DNA 5.61×103copies/ml，示单用GCV 效果不佳，加用膦甲酸钠氯化钠注射液（foscarnet，FOS）（正大天晴药业集团股份有限公司，H20000441，3.0 g/250 ml）联合抗CMV，用法：3g，q8 h，18 d。后多次测CMV-DNA，结果均阴性，结果见表1，于2 月4 日停用GCV，2 月7 日停用FOS。患者不适症状逐渐缓解后，各项指标均有好转，结果见图1，于2 月3 日开始口服抗HIV 药物治疗，并于2 月9 日出院，嘱其坚持治疗并定期复查。

2 结果

2.1 抗CMV结果

由表1 可知，患者入院之初两次测CMV-IgM抗体均在正常范围之内，有所上升，但考虑从CMV感染到产生抗体被检测到一般需要2 周左右的“窗口期”，结果存在滞后性。患者病情危重需尽快明确感染源，故对肺泡灌洗液和全血进行基因测序，测得CMV 序列数分别为317 和84，提示患者CMV感染。单用GCV 抗CMV 治疗18 d，仍测得CMVDNA：5.61×103copies/ml，示单用GCV 疗效不佳，进而联用FOS 抗CMV，后续考虑基因检测费用较高、取样操作性要求高、患者不配合等限制因素，故选CMV-DNA 为抗CMV 治疗的监测指标。联合用药后两次测得血浆CMV-DNA 阴性，且考虑CMV可侵袭脑部，故测脑脊液CMV-DNA 为阴性。

2.2 相关指标变化结果

由图1 可知，肝功能指标谷丙转氨酶和谷草转氨酶变化趋势一致，基本处于正常范围之内；入院查白蛋白29.4 g/L，低于最低值37.0 g/L，随着治疗深入，白蛋白水平存在下降趋势，一直低于最低值，故予以人血白蛋白纠正低蛋白血症。白蛋白合成分泌主体为肝脏，肝功能受损肝细胞数量下降，白蛋白分泌水平降低，其减少程度与肝炎的严重程度平行[3]。综合整个疗程，患者肝功能受损较小，基本维持正常功能。

从图1 可知，入院时肾功能指标肌酐水平偏高，估算肾小球滤过率低于最低值，表现出肾功能受损，治疗后肌酐恢复至正常水平，但呈现下降趋势，于1 月21 日较前下降约1/3，而滤过率则恢复至正常水平。GCV 和FOS 联合用药期间，肌酐水平略低于最低值，但总体水平较为稳定，滤过率处于正常范围，肾功能基本正常。

以血红蛋白、红细胞、血小板、白细胞和中性粒细胞绝对值（以下简称“中粒值”）作为骨髓抑制的指标，由图1 可知，5 个指标的变化趋势基本一致，在1 月6 日左右均有一个明显的下降，此时GCV 用药1 周，从血常规指标显示已有骨髓抑制发生的趋势，入院初期血红蛋白和红细胞水平就较为低下，已存在贫血症状，推测为患者有痔疮史，且近期便血，造成慢性失血。前期患者已在外院接受治疗，入我院时处于危急状态，抢救1 周左右才脱离生命危险，后续指标有一段上升趋势，表示患者治疗有效，感染得到了一定的控制。随着治疗深入，用药时间延长，指标均开始下降，到1 月20 日左右降至最低值，血小板下降约2/3，血红蛋白和红细胞下降至最低值的1/2 左右，白细胞和中粒值也低于最低值。后采取纠正措施，血小板恢复至正常水平，血红蛋白和红细胞也处于上升状态，而白细胞和中粒值虽予以纠正却始终处于较低水平，考虑除GCV 的影响外，患者自身免疫缺陷，以及克林霉素和拉氧头孢的使用也有一定影响，当抗菌药和抗病毒药停用后，继续辅以纠正，白细胞和中粒值均恢复至正常水平。

患者入院前反复腹泻一月有余，入院后动态监测电解质水平，其中以钾离子（K+）和钙离子（Ca2+）的变化最为明显。由图1 可见，K+前期处于正常范围，而Ca2+入院时即略低于最低值，二者到1 月21 日均出现下降趋势，均低于最低值，出现了低钾血症、低钙血症的副反应，故予以氯化钾颗粒和钙剂进行纠正。FOS 于2 月7 日停药后，二者水平均有上升。

3 讨论

3.1 抗CMV药物的合理性应用分析

临床常用抗CMV 药物有GCV 和FOS，GCV 为核苷类药物，抗病毒感染范围广泛，为抗CMV 首选药物，静脉和口服均有疗效，可同时用于诱导治疗和维持治疗，且价格低廉，其主要副反应为中性粒细胞减少症，贫血和血小板减少症等骨髓抑制反应[4]。有报道称在血常规正常的患者中，GCV 较之FOS有起效较快，较短的输注期，中枢治疗作用和不需要水化等优势[5]。FOS 作为二线抗病毒药物，除能抗疱疹病毒外，对HIV 感染后并发的病毒感染也有抑制作用，在对所有抗逆转录病毒药物产生耐药性的AIDS 突变患者中，FOS 可显著降低血浆HIV 载量并改善免疫状态，常作为耐GCV 患者治疗的首选，口服生物利用度低，常静脉给药，其主要副反应为肾功能损害、电解质紊乱和胃肠道反应等[6]。

本例在综合考虑药物特性，患者病情及经济因素，先用GCV 抗CMV，给药方案为0.25 g，q12 h，共15 d，并监测血常规。经过治疗，患者腹胀好转，血便停止，1 月15 日复查CT 示肺部感染改善不明显，故于1 月18 日采样查血浆CMV-DNA 5.61×103copies/ml，示该患者单用GCV 疗效不佳，于1 月21 日加用FOS 联合抗CMV，患者肝肾功能基本正常，故给药方案为3 g，q8 h，共18 d，联合用药15 d。后查血浆和脑脊液CMV-DNA 均＜500 copies/ml，显示联合用药有效。据报道，FOS 与GCV 联合使用具有多种优势，如二者抗病毒机制不同，联用时可能会产生协同效应，也可能会减少药物毒性反应，或是当一种药物必须中断时，另一种药物可以继续控制病情发展直到恢复联用等，当然联用也存在频繁输液和长时间静脉水化等缺点[7]。

药师建议抗CMV 治疗需足量足程，治疗2 ～3 周后需再给予维持量，同时监测CMV-DNA 情况决定后续疗程，在感染症状消失或体温正常1 周，CMV-DNA检测阴性后停药较为妥当[8]。本例患者在抗CMV治疗过程中，以CMV-DNA 为指标监测CMV 治疗效果，及时调整治疗方案，直至CMV-DNA 转阴，后考虑到CMV 感染的反复性及患者自身低下的免疫力，开具更昔洛韦胶囊口服给药作为序贯治疗，减少治疗成本[9]。本例患者整体的抗CMV 用药选用合理，给药剂量准确有效，疗程切合患者实际病情发展，治疗效果达到预期水平。

3.2 抗CMV 药物不良反应分析

FOS 主要经肾脏排泄，半衰期约3 ～4 h，故需增加给药频率（8 ～15 g/d）才能达到抑制CMV复制所需的血药浓度[10]，且该药可螯合二价金属离子，形成难溶性配合物，而该类配合物的存在也是其肾毒性的原因之一，约1/3 患者在使用该药时肾功能显著下降[11]。基于此，在用药时需开具中药制剂补益肝肾，且后期治疗需综合评价CMV 治疗疗效和肾功能指标以判断是否需要调整给药剂量。FOS 的肾毒性会使患者肌酐升高约2 ～3 倍，一般停药后1 ～10 周内能恢复至治疗前水平或正常，但本例患者并未出现升高，反而一直下降，推测可能是患者治疗时间较长，病情复杂，长时间服用肠内营养剂，正常饮食较少，营养不良导致。另外，FOS 还可致电解质水平异常，且该类副反应多为可逆，本例患者电解质水平变化与文献报道一致[12]。

患者治疗3 周左右，血常规发生变化，推测其原因有：①AIDS 患者免疫力低下，用药疗程较长，故副反应发生率较高；②多重感染需多药联用，除GCV 发生骨髓抑制反应的概率较高需重点监控外，其他药物如SMZ、利奈唑胺和哌拉西林钠他唑巴坦钠也有一定的骨髓抑制反应[13-15]；③前期用药以治疗用药为主，针对性纠正措施干预较少。故而在治疗3 周左右骨髓抑制较为明显，贫血明显，又需加用FOS 抗CMV，该药也可能导致血红蛋白降低，故为保证联合用药的安全有效，需采取输血，口服中药制剂来改善贫血状态，给予人粒细胞刺激因子升粒细胞，保证患者治疗安全。

另需注意，几乎所有的抗生素会促使梭菌过度生长，使结肠内的正常菌群紊乱，进而导致伪膜性结肠炎。本例为CMV 肠炎，治疗好转后仍需密切关注大便次数和便血状况，一旦病情发生反复，应当及时采取停用或更换抗生素，及时止血，维持体液和电解质平衡及补充蛋白质等相应措施进行干预。

综上所述，CMV 感染作为AIDS 患者常见的机会性感染之一，应当引起重视，临床药师应关注抗CMV 药物的选择、药物之间的相互作用及不良反应等，与医师形成互补团队，辅助制订个体化用药方案，为患者提供更好的药学服务。