影响精神分裂症患者骨质疏松的相关因素

李祝庆,徐孟松,励科挺,符彬,肖凯,宋田琦,陈琦,俞斌

精神分裂症是一种迁延性、慢性、呈反复发作及高致残性的精神障碍性疾病[1],临床症状呈复杂性,包含了认知、意志与行为、情感、思维和感知觉等多方面的精神障碍活动的异常,病程具有迁延性及反复性,需要长期抗精神病药物治疗。此类人群骨质疏松症(OP)的患病率明显高于正常人群,OP会导致患者的骨量减少,增加骨的脆性,最终导致骨折风险增加,OP初期临床症状表现不明显,后期症状往往被精神分裂症的临床症状所掩盖,最终忽略了OP这一疾病的存在。

1 精神分裂症相关指标对OP的影响

1.1 甲状腺功能 甲状腺分泌甲状腺素,甲状腺素具有维持机体神经系统的发育,调节机体新陈代谢,对于骨胳的发育有较大的作用。甲状腺功能与骨密度是呈正相关性。相关研究表明[2],精神分裂症的发病过程与甲状腺功能异常有着密切的联系,机体甲状腺激素水平的异常升高,易导致甲状腺功能的减退,甲状腺功能减退则骨密度降低,主要可能的机制是甲状腺素通过直接作用于成骨细胞,间接作用于破骨细胞,促使骨吸收与骨形成动态平衡,协同降钙素水平,调节血钙,甲状腺素水平降低易导致高泌乳素血症,泌乳素的增高易出现骨代谢的异常,骨量减少,导致骨密度降低及骨折风险。

1.2 皮质醇 血皮质醇(FC)是由肾上腺皮质分泌,在应激状态下由HPA轴释放的内源性糖皮质激素,皮质醇的指标生理波动较大,早晨达最高峰值,皮质醇增多易导致库欣综合征(CS),皮质醇具体调节机体的代谢、免疫和生理等功能。相关研究表明[3],精神分裂症患者早晨的血清皮质醇水平明显高于正常健康人群,临床症状越严重皮质醇水平则越高,皮质醇水平与骨密度呈负相关性,糖皮质激素存在于成骨细胞表面,其特异性功能抑制成骨细胞,抑制骨的形成,导致骨量减少,增加OP的发生及骨折的风险。

1.3 同型半胱氨酸 同型半胱氨酸(Hcy)是一种含硫基氨基酸的半胱氨酸异种,含硫基氨基酸,Hcy具体神经毒性,造成神经细胞凋亡,最终影响神经生长。相关研究表明[4],血Hcy水平的高低与精神分裂症的严重程度有这密切关系,呈正相关性,然而与骨密度呈负相关性,血Hcy的升高会促进破骨细胞的活性,抑制成骨细胞的形成,诱导成骨细胞凋亡,导致骨吸收,骨量减少,增加了OP的发生率。

1.4 维生素D 维生素D是骨组织形成的重要物质,具有调节钙、磷代谢与吸收,增加血钙和血磷浓度,钙和磷以骨盐的形式沉积在骨组织上促进骨组织钙化,促进骨组织钙化生长。相关研究表明[5],精神分裂症患者的维生素D水平明显低于正常健康人群,维生素D水平降低的风险也较高,因维生素D有促进骨骼生长的重要作用,精神分裂症患者因维生素D的水平整体偏低,影响了骨的形成,进一步出现骨量减少,最终导致OP的发生。

1.5 腺苷酸活化蛋白激酶 相关研究表明[6],腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)是细胞的能量调节器,具有调节细胞能量平衡稳定的作用,AMPK可调控 大鼠Runt相关转录因子2(Runx2)和过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARg)促进成骨细胞的增殖与分化,抑制成骨细胞凋亡和破骨细胞的生成,促进骨形成,增加骨量,预防OP的发生。精神分裂患者当中AMPK水平是下降的,增加了OP及骨折的风险。

1.6 代谢综合征 代谢综合征(MS)是精神分裂症患者常见的并发症,主要表现为高血压、高血糖、高血脂及肥胖等症状,严重影响了患者的身体健康,甚至危害生命,造成MS的主要病因有:①遗传因素,②抗精神药物,③炎症因素,④生活方式。相关研究表明[7],长期的高血压及高血糖与OP呈负相关性,高脂血症的不同指标与OP的关系有区别,低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、总胆固醇(TC)与OP呈负相关性,高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)与OP呈正相关性,LDL-C与TC水平增高抑制成骨细胞活性,促进破骨细胞活性,导致骨质流失,骨密度降低,HDL-C水平增高保护成骨细胞,防止凋亡,促进骨形成,增加骨密度,预防OP。

1.7 性激素与性别 性激素是由内分泌细胞分泌,具有促进性器官成熟、机体生长发育及维持性功能等作用,性激素与成骨细胞表面特异受体结合,促进成骨细胞的增殖与分化。相关研究表明[8],精神分裂症患者存在性激素水平的异常,主要原因是精神分裂症患者易出现高催乳素血症,泌乳素的升高抑制下丘脑-垂体-性腺轴,导致性激素水平下降,呈负相关性,性激素水平的降低,成骨细胞增殖减少,骨形成减少,骨量减少,骨密度降低,最终导致OP的发生。不同的性别,其性激素和骨代谢水平也有所不同,相关研究表明,随着年龄的增长,骨密度与性激素达到一定峰值之后呈负相关性,在绝经之前,男性发生OP率明显高于女性,但在绝经期之后,则相反[9]。

1.8 炎症因子 炎症因子与精神分裂症有着密切的关系,相关研究表明[10]炎症因子与精神分裂症的阳性与阴性症状量表(PANSS)的总分呈正相关,疾病进展期炎症反应明显高于正常人群,炎症因子主要有血清 TNF-α、IL-1β、IL-6及IL-12等,最新研究[11]新型的炎症因子中性粒细胞与淋巴细胞比值 (neutrophil-to- lymphocyte ratio,NLR),将中性粒细胞反映系统炎症与淋巴细胞反映机体应激的结合,较好地反映了机体的应激反应与炎症程度。炎症因子与OP有着直接联系,可刺激破骨细胞形成,促进骨质吸收,抑制骨形成,从而导致OP。相关研究表明,抑制炎症因子反应成为了防治OP症的重要途径。

1.9 瘦素 瘦素(LEP)是由脂肪细胞分泌的激素,通过中枢和外周途径来调节脂代谢和骨代谢,多项研究表明[12]LEP在外周促进骨形成,而在中枢呈抑制作用,最终专家达成共识,LEP对骨组织的外周作用可抵消其中枢作用,发挥促进骨形成,抑制脂肪因子与炎症因子的作用。相关研究表明[12],LEP与精神分裂症的PANSS 评分呈负相关,抗精神药物的治疗易导致LEP分泌的增加,但LEP的增加并不能降低精神分裂症患者OP的形成,可能原因是长期抗精神药物的服用抑制LEP的分泌,LEP的降低抑制骨形成与成骨分化,促进脂肪因子与炎症因子的形成,导致OP的发生。

1.10 神经生长因子与脑源性神经营养因子 神经生长因子(NGF)与脑源性神经营养因子(BDNF)是神经生长因子主要成员,主要营养及修复神经的作用,相关研究表明[13]精神分裂症患者的NGF与BDNF水平明显低于正常人群,与精神分裂症的PANSS的总分呈正相关。随着研究的深入,NGF内外源均可调节成骨细胞,诱导神经引入骨生长中,促进成骨细胞磷酸化,增加骨分化,外源性的NGF具有维持骨生成与吸收的平衡稳定的作用。

1.11 叶酸与维生素B12 叶酸是一种水溶性 B 族维生素,与维生素B12类似,参与遗传物质DNA的合成和蛋白质的代谢,相关研究表明[14]精神分裂症患者的维生素B12水平明显低于正常人群,叶酸水平与精神分裂症的阴性症状及发病程度密切相关,同时,亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR) 是叶酸与同型半胱氨酸代谢的关键酶之一,有研究表明[14]MTHFR 基因与精神分裂症的临床症状存在相关性,参与了神经精神疾病的发生过程。叶酸可通过降低同型半胱氨酸的代谢水平,促进成骨细胞形成,维生素 B12 抑制破骨细胞功能,增加骨的形成与分化,从而达到预防OP的目的。

1.12 5-羟色胺 5-羟色胺(5-HT)是一种单胺类的神经递质,分为中枢与外周,相关研究表明[15],5-HT的合成降低易引发精神疾病,精神分裂症患者的5-HT水平低于正常人群,病情越严重5-HT水平则越低。相关研究表明[15],外周5-HT直接作用于成骨细胞,其增殖和分化首先抑制骨生成,骨的微结构破坏,中枢5-HT直接抑制交感神经活性,间接抑制骨的吸收,促进骨生成。5-HT两条路径的作用机制及结果不同,为临床预防治疗OP提供思路,具有重要指导意义。最近的研究发现 5-HT6及5-HT2a受体能够抑制成骨细胞分化与骨生成,同时前者在外周 5-HT 抑制骨生成的过程中起重要作用,然而5-HT2b受体则可以促进骨吸收,也可促进骨形成,相关研究尚不成熟,有待进一步探究。

2 抗精神病药物对OP的影响

精神分裂症患者首选抗精神病药物治疗,抗精神药物具有较强的拮抗多巴胺D2受体,抑制多巴胺的分泌,促进了泌乳素(PRL)的分泌,同时患者需要长时间的服用抗精神药物,导致泌乳素的不断积累,便产生了高泌乳素血症(HPRL),不同的抗精神药物对血脑屏障(blood-brain barrier)的穿透性不一样,导致泌乳素升高的程度略有区别,但是HPRL仍是抗精神病药物常见的不良反应,不良反应率高到70%[16],一旦出现高泌乳素血症便很难治疗,会长期存在,HPRL易增加骨吸收,抑制骨的形成,出现骨密度下降,最终导致OP乃至骨折。

3 精神分裂症的病程、药龄与用药方式对OP的影响

国内外的相关研究表明,随着精神分裂症的病程时间延长、服用抗精神药物的时间更久及多种联合用药的方式与骨密度的影响是呈负相关性,骨密度的降低必然导致OP,虽然相关的临床研究未能完全证明这三个影响因素与骨密度之间的具体机理,仍然需要更加的研究进行解释和验证,但是精神分裂症患者的病程时间延长、长期的服用抗精神药物并联合抗精神药物治疗,势必导致骨量的减少与骨密度的降低,单一因素即可发生,多因素影响势必导致OP的发生呈线性增长趋势。

4 其他

4.1 年龄与体质量指数(BMI) 对于正常健康人群来讲,随着年龄的增长,骨量是逐渐降低的,呈负相关性,属于生理学变化。相关研究表明[17],体质量指数(BMI)是影响骨密度的重要因素,BMI是用来衡量身体胖瘦健康的综合指标,BMI指数高的患者OP和骨量减少的发生率相对降低,与骨密度呈正相关性。BMI指数过高易引起肥胖,虽然肥胖患者摔伤时脂肪组织能够缓冲撞击面积, 降低对骨的破坏力,但是体质量过大导致的惯性无疑增加了一些部位的骨折发生率。BMI降低时,机体性激素和胰岛素水平等指标降低,皮质醇与甲状旁腺激素水平等指标升高,抑制成骨细胞形成,促进破骨细胞生成,增加了骨代谢作用,导致骨量减少,最终出现OP。成骨细胞与脂肪细胞来源相同,不仅影响了BMI同时可能影响骨骼的合成与代谢。BMI会随很多因素的改变而改变,所以不能作为单一评估OP的影响因素。同时精神分裂症患者易出现肥胖,BMI增高,BMI与骨密度又呈正相关性,在一定程度上肥胖会对患者的骨密度有保护作用。

4.2 生活方式 精神分裂症患者是一群特殊的群体,其疾病的特点所致患者长期不良的生活方式,引发多种并发症,OP就是其中之一。主要诱因如下:①精神分裂症的疾病特点,需要长期住院治疗并严格管理,同时伴有阴性症状的临床表现,缺乏运动量,缺少室外光照机会(即缺乏维生素D);②精神分裂症患者易出现厌食或拒食,饮食不规律(住院期间饮食较规律),饮食营养结构差且摄入不足;③精神分裂症患者的吸烟和饮酒率明显高于正常人群[18],且终身依赖率很高,吸烟和酒精是OP与骨折的重要危险因素之一,长期以往易出现骨量的流失,骨密度降低,骨脆性增加,最终导致OP;④精神分裂症患者的睡眠质量明显低于正常人群,睡眠质量的下降,易出现昼夜节律紊乱,影响了骨的代谢,骨量与骨密度降低,精神分裂症患者的睡眠药物使用率高于正常人群,睡眠药物可能影响骨的代谢,增加OP的风险,但具体机制尚不明确[19]。

总结及展望:精神分裂症是一群特殊群体,其疾病的特点,存在多种因素影响骨的代谢,如精神分裂症患者的甲状腺功能及腺苷酸活化蛋白激酶水平减退,血清皮质醇水平则明显升高,随着病情的加重同型半胱氨酸及炎症因子水平异常升高,而瘦素及神经生长因子水平则降低,缺乏室外活动往往维生素D水平较低,同时维生素B12水平也较低,代谢综合征是常见并发症易出现三高,长期的高催乳素血症导致性激素水平下降,同时精神分裂症患者病程久,甚至终身,以及不良的生活方式,均是导致骨代谢异常的原因,骨代谢的异常则容易导致OP,OP患者最严重的并发症即是骨折,同时根据精神分裂症患者的常见临床症状如思维、情感及行为认知障碍等易导致患者出现一些意外损害,骨折即是其中之一,骨折的发生势必导致患者身体与经济负担加重,负担加重导致患者出现负情绪,长期的负情绪影响精神分裂症患者疾病本身的康复,必然造成一个恶性循环。临床关于老年人、绝经后女性及男性等相关领域的OP研究较多,但关于精神分裂症与OP的影响因素研究甚少。本文通过将近年来国内外关于精神分裂症与OP相关的影响因素研究做统一归纳,提高精神分裂症人群对OP症预防的认知与重视度,降低精神分裂症患者患OP的机率,减轻患者、家庭与社会的负担,同时为之后的临床研究提供必要的理论支持。