缺陷型精神分裂症海马亚结构萎缩与注意功能障碍

李金,康兆鹏,王双双,孙文喜

缺陷型精神分裂症 (DS) 被认为是精神分裂症谱系中的一种独特疾病实体。值得注意的是,DS 的特征是从发病开始和临床稳定期间出现主要的阴性症状[1]。然而,最近的一项荟萃分析发现,DS 患者在所有主要认知领域的表现都低于非DS(NDS)患者,并且缺陷综合征的严重程度与认知障碍密切相关[2]。这些神经心理学和临床病理学发现表明,缺陷型精神分裂症可能是一种具有独特潜在大脑病理的独特疾病[3]。最近的一项多中心神经影像学研究还发现,精神分裂症患者最明显的结构异常位于海马体内[4]。然而,没有研究检查特定于 DS 的区域海马异常的可能性以及与这种精神分裂症亚型的独特症状的关联。我们假设与海马总体积相比,子场分析将产生更好的 DS 症状进展预测因子,并且与 NDS 患者相比,DS 患者的子场体积减少更大,导致更严重的认知障碍。

1 对象和方法

1.1 对象

该研究样本来自江苏省扬州五台山医院精神康复科的72例精神分裂症患者(33例DS和39例NDS)和38名健康受试者(HC)。所有患者均根据《精神障碍诊断和统计手册》第4版(DSM-IV)标准和 DSM-IV 结构化临床访谈(SCID-I)诊断的20至65岁的右利手男性患者[5]。每位患者都正在服用抗精神病药物,并且治疗方案在研究前至少12个月没有改变。本研究排除有神经系统疾病、先前头部外伤、智力低下、过去或现在酒精或非法药物滥用/依赖史以及电休克治疗史对象。使用中国版缺陷综合征量表(SDS)将患者分类为DS或NDS[6]。 DS 的筛查标准是根据SDS评定为至少中度缺陷综合征,持续时间超过12个月,并且具有以下症状中至少2种:情感受限、情绪范围缩小、言语贫乏、兴趣抑制、目标感减退,以及社交动力减少。健康对照组的年龄、惯用手和教育程度相匹配,有认知、精神病或身体共病史的候选人被排除在外。该研究得到了临床研究机构伦理委员会的批准(批准号:2018-056),所有参与者都提供了书面知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 临床和认知评估 临床症状由训练有素的精神科医生在磁共振(MRI)扫描当天使用阳性和阴性症状量表 (PANSS) 进行评估。成套神经认知量表认知测试(包括数字划销测试,动物命名测试,受控口语联想测试、跟踪测试和Stroop色词测试)在MRI扫描同一天由训练有素的检查员在一个安静的房间内进行,所有测试都以相同顺序进行。患者在测试期过去2 h内未服用抗精神病药物。 所有参与者都进行了练习测试,以确保他们理解检查员的指示。

1.2.3 图像采集和处理 所有磁共振图像均在3.0-T MRI扫描仪 (GE HDx) 上使用T1加权高分辨率三维脑容量成像 (3D-BRAVO) 序列获取。在扫描过程中,参与者被要求闭上眼睛保持清醒,保持静止,不要专注于任何特定的事情。所有图像预处理步骤均使用 REST_1.8工具和SPM8软件包在Matlab中实现。使用FreeSurfer全自动分割算法对垂直于海马长轴获得的冠状倾斜T1加权磁化制备的MPRAGE 图像进行海马亚结构分割。

1.2.4 统计学方法 结果统计分析使用SPSS 17.0(SPSS Inc.,Chicago,IL,USA)进行。参与者的人口统计学、临床特征和神经认知评估分数以平均值±标准差 (SD) 的形式呈现。首先使用 Welch 检验检查数据集的方差同质性。通过单因素方差分析 (ANOVA) 和事后成对比较分析比较 DS、NDS 和HC组的人口统计学和临床特征的平均值,而通过独立样本t检验比较DS和NDS组之间的精神病症状得分的差异。使用控制受教育年限和体质量指数 (BMI) 的协方差分析 (ANCOVA) 在各组之间比较海马亚区体积,并使用Bonferroni校正对多重比较进行调整。除COWAT外的认知得分通过ANCOVA控制受教育年限和BMI进行组间比较,并使用Bonferroni校正对多重比较进行调整,而COWAT结果通过one-way ANOVA与Bonferroni校正进行比较。构建多元线性回归模型来研究海马亚区体积是否与认知测试分数相关。设P<0.05(两侧)为统计显著性水平。

2 结果

2.1 三组人口学数据和临床特征分析

110 名参与者的人口统计学和临床特征表总结于表1。DS、NDS 和HC组的受教育年限和BMI存在显著差异,事后分析表明DS组的正规教育年限最低 并且BMI在HC组中最低。 DS组和NDS组的发病年龄和CPZ等效剂量差异没有统计学意义,但DS组的病程明显更长。 DS组的总PANSS评分显着高于NDS组,表明临床症状更严重。 此外,DS组的PANSS阴性症状和一般精神病理评分显着高于 NDS 组,而阳性症状评分DS与NDS两组之间差异无统计学意义。见表1。

表1 DS、NDS和HC组一般资料比较

2.2 海马亚结构体积的比较

通过控制受教育年限和 BMI,并使用Bonferroni进行多重比较校正,与健康对照相比,精神分裂症患者的左侧6个亚区(CA1_头部、分子层_头部、分子层_体部、海马伞、海马_头部、海马)和右侧9个亚区(CA1_体部、CA1_头部、分子层_头部、分子层_体部、齿状回颗粒细胞层_头部、CA4_头部、CA4_体部、海马_头部、海马)的体积显著缩小。 此外,DS患者的左侧海马5个亚区(除 CA1_头部外)和右侧海马的所有9个亚区的体积均小于NDS患者(P均<0.05)。见表2。

表2 DS、NDS和HC组海马亚结构体积比较

2.3 神经认知测试结果的比较

精神分裂症患者在所有认知测试中的表现都明显低于HC组。DS组的神经认知表现明显低于NDS组(P均<0.001)。见表3。

表3 DS、NDS和HC组神经认知测试结果比较

2.4 海马亚结构体积与神经认知测试结果的关系

在DS组中,控制年龄、受教育年限和BMI的多元回归分析显示,较小的右侧CA1_头部体积 (P=0.004) 与较差的数字划消测试表现显着相关,而较小的左侧海马尾体积 (P=0.003) 和较小的右侧海马杏仁核过渡区体积(P=0.021)与较差的范畴流畅得分相关。 此外,较小的右分子层_头部体积与较差的 Stroop-colors 任务性能相关(P=0.016)。 而在HC组中,经过Bonferroni 校正后没有发现这种显著关联。

3 讨论

本研究提供了DS患者特定海马亚区体积萎缩的证据。此外,在DS患者中,特定亚区体积缩小与特定认知障碍有关。这项研究确定了数个海马萎缩区域,这些区域可以作为精神分裂症认知功能障碍的生物标志物,也可以作为未来疾病发病机制研究的目标。

尸检研究的荟萃分析发现,精神分裂症患者的多个左侧海马亚区的体积显著减少,但在右侧海马体没有发现这种变化[7]。一项对处于临床高危精神病状态的个体最终发展为精神分裂症的研究表明,左侧海马体积在发病前减少,此后继续缩小[8]。还有强有力的证据表明,区域性海马萎缩与精神分裂症的认知障碍有关[9]。

本研究中精神分裂症患者在所有认知领域的表现均显著低于健康对照组,DS 患者的表现明显低于 NDS 患者。这些发现与先前的研究一致[10-11]。最近一项利用眼球运动分析的研究表明,DS 患者的主要缺陷与注意力有关[12],而另一项研究表明 DS 患者的整体认知能力显着受损,可能与慢性神经炎症有关[13]。

本研究首次报道了DS患者区域性海马萎缩与特定认知障碍之间的关联。有关新体验、刺激暴露和各种关联的信息被认为在海马体中处理并存储在大脑的其他地方,使人们能够有意识地回忆个人事件(情景记忆)和事实(语义记忆)[14]。 原则上,任何或所有海马记忆环路都可能在精神分裂症中被破坏,可能是由于连接性改变或突触可塑性不足;或者多巴胺能和血清素能输入对这些环路的全局调节可能会出现功能障碍。本研究发现更明显的CA1萎缩与DS组数字划销表现较差有关,而NDS或HC组CA1体积与认知功能之间没有显著相关性。

更大的样本可以加强研究结果,尤其是增加DS患者的规模。自动海马分割的缺点是担心映射子域边界的准确性;优点是不偏不倚,劳动强度小,更容易复制。此外,患者使用的不同抗精神病药物存在相当大的异质性。需要足够规模的亚组和多变量分析来对冲这些不足。

迄今为止,很少有研究调查DS患者亚区域水平的海马萎缩模式。本研究发现HC、NDS、DS组的认知功能呈现水平逐步下降,并伴有亚区域水平的海马萎缩。这种次区域级的体积缩小与认知功能测试的较差表现有关。研究海马亚区域萎缩模式对于更深入地了解DS认知缺陷的病理生理学具有重要意义。直接的临床意义是识别DS中的亚区域萎缩模式,从而使临床医生能够识别具有较高认知障碍风险的首发精神分裂症患者。