抗凝药物在急性胰腺炎相关内脏静脉血栓中的应用进展

黄福全 朱惠云 杜奕奇 李兆申

海军军医大学第一附属医院消化内科,上海 200433

【提要】 AP相关内脏静脉血栓是指在AP基础上发生门静脉、脾静脉和(或)肠系膜静脉等血管静脉血栓。随着辅助检查手段多样化、影像学检查技术的提高和临床医师对该病认识程度的加深,越来越多的AP患者特别是SAP患者被发现合并内脏静脉血栓,甚至胰源性门静脉高压症。AP相关内脏静脉血栓的治疗主要包括治疗原发病、抗凝药物的应用及消化道出血的治疗。本文就抗凝药物在AP相关内脏静脉血栓中的应用进行综述。

内脏静脉血栓形成是AP尤其是SAP常见的并发症。AP相关内脏静脉血栓治疗复杂,常需要多学科专家团队联合制定治疗方案,主要包括治疗原发病、抗血栓治疗及消化道出血治疗。本文就抗凝药物在AP相关内脏静脉血栓治疗中的应用做如下综述。

一、概述

胰腺炎是内脏静脉血栓的危险因素[1-2]。随着临床医师对AP相关内脏静脉血栓的认识程度加深、辅助检查手段多样化以及辅助检查技术提高,其诊断率逐渐增高。研究报道,AP相关内脏静脉血栓的发病率为1%～24%[3-5],多发生在MSAP和SAP发病后的1～2周内[6]。内脏静脉血栓的发生和发展与胰腺坏死程度和范围密切相关,约50%的坏死性急性胰腺炎患者存在内脏静脉血栓;大多数内脏静脉血栓患者出现广泛胰腺坏死,近半数患者出现多个解剖区域受累,约70%内脏静脉血栓患者出现胰腺坏死面积>50%[6-7]。根据病情严重程度和相关辅助检查结果对AP并发内脏静脉血栓的高危人群进行筛查,对临床防治策略的制定具有指导意义。

AP相关内脏静脉血栓的临床表现由血栓侵犯内脏静脉及由此导致的区域性门静脉高压引起,主要包括腹痛、消化道出血和脾肿大[8]。大多数情况下,内脏静脉血栓不会引起任何其他症状,当出现局限性门静脉高压时,可导致胃肠道和腹腔内出血、腹水、脾肿大和脾梗死等并发症。脾静脉是胰腺炎导致内脏静脉血栓最常受累的静脉,其次为门静脉和肠系膜上静脉[6],患病率分别约为11.2%、6.2%和2.7%[5]。血管彩色多普勒超声因其经济、方便、快捷和无创等特点,可作为诊断内脏静脉血栓的首选影像学检查方法,但其评估脾静脉血栓的效果欠佳,且受操作者水平影响大[8]。目前,血管彩超不能明确诊断的血栓需要通过增强CT或MRI进一步明确诊断,尤其是三维血管重建,是评估胰腺周围血管系统的重要检查方法[9]。此外,血管造影仍然是最准确的辅助检查方法,是诊断内脏静脉血栓的金标准[8]。

二、AP并发内脏静脉血栓的危险因素

AP并发内脏静脉血栓的危险因素有很多,如患者年龄、男性、AP严重程度等[10-11]。Roach等[11]发现男性急性坏死性胰腺炎患者相较于女性首次出现和复发静脉血栓的风险更高。这可能主要归因于生活习惯不同,更多男性患者存在吸烟和饮酒生活习惯,吸烟和饮酒被证明是血管内皮损伤或血栓形成的危险因素[12]。Pagliari等[13]的研究发现,AP并发内脏静脉血栓患者中大多数存在胰腺坏死,胰腺周围炎症是内脏静脉血栓形成的危险因素。高BalthazarCT严重度指数、低蛋白血症和胃肠道壁增厚也被认为是SAP早期并发内脏静脉血栓的危险因素[14]。脾静脉多位于胰腺体尾部,在胰腺颈部后方,脾静脉和肠系膜静脉汇合为肝门静脉,基于这样的解剖结构,胰腺坏死可直接影响血管系统,导致内脏静脉血栓的形成。胰腺坏死被认为与严重的局部炎症反应有关,可能直接包围静脉,导致血管舒缩功能受损、毛细血管灌注减少和血栓形成增强。低白蛋白水平可导致外周组织水肿,并增加静脉淤滞,导致内脏静脉血栓的发生,因此在AP早期纠正低蛋白血症有助于预防内脏静脉血栓的发生。胃肠道壁增厚表现为胃肠道壁增厚和水肿,这意味着肠道保护屏障更脆弱,肠道细菌及其产物可以通过受损的肠道保护屏障渗透血液循环,引起严重的局部炎症,也与静脉血栓形成有关[15]。

三、抗凝药物的种类及作用机制

抗凝药物是一类通过作用于凝血过程中不同环节从而抑制血液凝固的药物。现将不同种类的抗凝药物在AP中的应用及抗凝机制总结如下。

1．维生素K拮抗剂:维生素K拮抗剂通过阻断维生素K-环氧化物还原酶发挥作用,从而阻止维生素K依赖性凝血因子活性形式的形成[16]。维生素K拮抗剂通过抑制凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ发挥抗血栓作用,其代表药物有华法林、双香豆素乙酯、苯丙香豆素等。AP和凝血激活有关,且凝血功能与胰腺炎的严重程度密切相关。已有相关动物实验证实,华法林可以使血清促炎因子白介素-1β和血浆D-二聚体水平早期下降;同时胰腺组织学检查表明,华法林可以更快地减轻胰腺水肿、坏死和腺泡细胞空泡化,这些效应伴随着胰腺出血灶和白细胞浸润数量的减少,从而起到预防AP并发内脏静脉血栓的作用[17]。

2．肝素类抗凝药:肝素类抗凝药物包括普通肝素、低分子肝素等,是最早应用于临床的抗凝药物。抗凝血酶Ⅲ(AT3)是一种抑制多种活化凝血因子的肽,肝素类药物通过增强AT3功能从而达到抗凝作用。肝素类抗凝药可与抗凝血酶结合发生构象改变,从而抑制凝血因子Ⅱa、Ⅹa、Ⅸa和Ⅻa,这是肝素类药物最主要的抗凝机制[18]。已有研究证实,低分子肝素在AP治疗中,不仅能够拮抗内皮细胞释放内皮素-1和一氧化氮以维持血管内皮细胞结构的完整性,而且能够刺激内皮细胞释放纤溶酶原激活因子和组织因子途径抑制物以发挥纤溶、抗血栓、抗血小板聚集等作用,进而改善胰腺微循环[19-20]。低分子肝素还可通过抑制血小板释放5-羟色胺等物质而发挥抗变态反应、抗炎等作用。其潜在机制不仅包括抗凝活性,还包括通过抑制炎症激活来下调促炎细胞因子的产生[21-23]。目前,肝素和低分子肝素已用于高三酰甘油血症性AP的临床治疗,但需与其他降脂药物联合应用,同时监测凝血功能[19,24]。

3．直接凝血酶抑制剂:直接凝血酶抑制剂通过抑制凝血酶的内在活性发挥抗凝作用[18]。与同样抑制凝血酶的肝素不同,直接凝血酶抑制剂不需要凝血因子,即可以直接抑制凝血酶[16,25]。其代表药物有比伐卢定、阿加曲班和达比加群酯等。

4．凝血因子Ⅹa抑制剂:凝血因子Ⅹa抑制剂可选择性直接或间接抑制凝血因子Ⅹa,抑制作用以剂量依赖的方式发生[26]。阿哌沙班和利伐沙班可直接结合凝血因子Ⅹa的活性位点,从而抑制游离凝血因子Ⅹa和相关凝血因子Ⅹa[18]。间接Ⅹa因子抑制剂,如磺达肝癸钠,可与AT3结合,导致其构象变化,从而抑制凝血因子Ⅹa,但对凝血因子Ⅱa无任何影响。

目前关于抗凝药物在AP并发内脏静脉血栓中应用的相关研究基本集中在低分子肝素和华法林,直接凝血酶抑制剂和凝血因子Ⅹa抑制剂的应用研究鲜有报道。低分子肝素使用方便,不需要检测凝血功能,可以静脉和皮下给药,起效快,安全性高;但对于出院后仍需抗凝治疗的患者依从性差。华法林可通过口服途径给药,故需长期抗凝治疗的患者依从性好,但是在使用过程中需定期监测凝血功能,严格控制国际标准化比值(INR)在2～3之间,否则达不到抗凝效果或出现抗凝相关出血。

四、抗凝药物在AP相关内脏静脉血栓治疗中的应用

1．常用抗凝药物及使用剂量:一项回顾性研究发现,使用抗凝药物治疗后的AP相关内脏静脉血栓患者的血管再通率显著高于不使用抗凝药物治疗患者,且血管再通率不受抗凝药物类型的影响,提示任何类型的抗凝药物对内脏静脉血栓患者的血管再通的治疗都可能有效[13]。目前临床应用较多的抗凝药物主要是低分子肝素和华法林。

AP合并内脏静脉血栓患者行抗凝治疗需严格把控抗凝药物剂量,同时动态监测凝血功能。Pagliari等[13]对16例AP合并内脏静脉血栓患者行抗凝治疗,所有患者住院期间使用低分子肝素(100 IU/kg,2次/d)进行抗凝,出院后7例患者给予华法林,调整剂量维持INR在2.0～3.0之间,5例患者给予治疗剂量磺达肝癸钠(7.5 mg,1次/d),4例患者给予治疗剂量阿哌沙班(5 mg,2次/d)。16例患者均未出现抗凝相关并发症。2021年的专家组共识[27]建议,对于无出血倾向的高三酰甘油血症性AP患者,入院时即给予低分子肝素100 IU/kg,单次剂量不超过5 000 IU,间隔时间≥12 h,抗凝治疗持续时间10～14 d。Nawacki等[28]在一项回顾性研究中对476例诊断为AP的患者立即行低分子肝素预防性抗凝(那屈肝素2 850 IU,1次/d),AP合并内脏静脉血栓存在时,将剂量改为治疗剂量(体重<70 kg者, 那屈肝素3 800 UI,2次/d;体重>70 kg者,5 700 IU,2次/d),476例接受抗凝治疗的AP患者均无抗凝相关并发症发生。

2．抗凝时机选择:抗凝药物在AP中的应用具体时机尚无统一标准。《胰腺炎相关内脏静脉血栓诊治专家指导意见》[8]指出,AP患者内脏静脉血栓累及肠系膜静脉且存在肠缺血表现时,应积极抗凝治疗,以提高血管再通率[8]。Zhou等[23]的研究发现,AP患者入院后1周开始使用抗凝药物,其内脏静脉血栓发生率明显降低,且未发生消化道出血和腹腔出血等抗凝相关并发症,有效性和安全性较好。对于高三酰甘油血症性AP患者排除出血倾向后,可在其入院时即经验性使用低分子肝素联合其他降脂药物,治疗期间需密切监测凝血功能变化[27]。Junare等[29]建议当患者出现肠缺血,肝功能失代偿,脾静脉、门静脉、肠系膜上静脉受累及肺栓塞时需要立即进行抗凝治疗。Gonzelez等[30]指出,门静脉血栓形成可导致肝功能紊乱,如果门静脉和肠系膜上静脉受累,应考虑抗凝治疗。Ponziani等[31]认为抗凝治疗是目前获得门静脉再通的最佳方法。另外已有多项研究报道,当患者存在食管胃底静脉曲张时,使用抗凝药物治疗后出血风险会增加2～3倍[6,32-33]。Nawacki等[28]认为,AP合并内脏静脉血栓和疾病严重程度呈正相关,建议尽早行抗凝治疗防止内脏静脉血栓形成和确保门静脉系统早期再通。

3．抗凝时间:关于AP相关内脏静脉血栓抗凝药物使用时长问题,目前各研究观点也尚不统一。《胰腺炎相关内脏静脉血栓诊治专家指导意见》[8]指出AP患者内脏静脉血栓累及肠系膜静脉且存在肠缺血表现时,建议抗凝治疗时间控制在3～6个月。而另有专家共识[27]指出在患者入院时即可使用抗凝药物,治疗持续时间为10～14 d,并监测凝血功能变化。Pagliari等[13]对胰腺炎相关内脏静脉血栓患者行抗凝药物治疗持续(5.2±2.2)个月研究发现,接受抗凝药物治疗和未接受抗凝药物治疗者血管再通率差异有统计学意义,且未出现抗凝治疗相关并发症,确定了胰腺炎相关内脏静脉血栓患者接受抗凝治疗的安全性和有效性。总之,抗凝药物使用具体时长应根据后续复查的凝血功能结果和相关影像学检查结果以及血管再通情况综合考虑。

4．抗凝疗效:有研究认为抗凝治疗和未行抗凝治疗的患者血管再通率无明显差异。Norton等[34]的研究结果显示抗凝治疗组和未抗凝治疗组血管再通率分别为14%和11%,出血并发症发生率分别为16%和5%。一项纳入252例AP合并内脏静脉血栓患者的荟萃分析结果提示,接受抗凝治疗组和未接受抗凝治疗组血管再通率相似,认为对AP合并内脏静脉血栓患者行常规抗凝治疗并未带来临床获益,反而会增加出血风险[35]。Sissingh等[36]最新一项系统回顾和荟萃分析结果显示,抗凝组与非抗凝组间的血管再通率、出血、静脉结构改变和病死率差异均无统计学意义,治疗性抗凝治疗对AP合并内脏静脉血栓患者是否有益尚不清楚。有研究认为大多数合并内脏静脉血栓的AP患者存在胰腺坏死和胰周积液,需要内镜或手术干预治疗,抗凝治疗会增加胰腺出血风险,不建议行常规抗凝治疗[29]。Valeriani等[37]则认为,治疗性抗凝可以降低出血率、防止血栓进展、降低门静脉压力,从而降低出血风险。Zhou等[38]的研究发现,对急性坏死性胰腺炎患者早期启动全身抗凝治疗可将脾静脉血栓发生率减少近一半,改善了临床预后,且不增加出血风险。但是,当患者出现胰腺坏死或胰周积液持续存在时,需要经内镜内引流和经皮外引流,抗凝治疗则会导致出血率增加[39]。Sharma等[40]发现即使在病程后期,AP患者仍然存在出血风险,因此需要确定抗凝的最佳时间和最佳剂量。

AP合并内脏静脉血栓最常见的血管是脾静脉,其次是门静脉和肠系膜上静脉[6]。有研究发现接受抗凝治疗的患者中,门静脉系统血管再通率要明显高于脾-肠系膜静脉系统,其中门静脉系统血管再通率为75%,脾-肠系膜静脉系统血管再通率为42%,所有接受抗凝治疗的患者没有出现出血和死亡并发症[13]。Harris等[4]在一项回顾性研究中发现抗凝治疗急性血栓发作时,与未接受抗凝治疗的患者相比,并不增加出血风险,认为抗凝治疗是安全可行的,认为AP合并内脏静脉血栓患者应该行抗凝治疗,特别是门静脉和肠系膜上静脉血栓形成患者。但目前为止,尚无指南推荐对AP患者进行常规抗凝治疗,考虑可能与抗凝治疗会导致消化道出血或腹腔出血等并发症有关。对于孤立性脾静脉血栓形成患者,是否行抗凝治疗存在争议。有文献报道孤立性脾静脉血栓的自发再通率高达30%[41-42]。此外,孤立性脾静脉血栓形成可10年无复发,生存率高,因此无需抗血栓治疗[8]。有研究报道[43]了1例AP相关门静脉血栓患者在抗凝治疗期间出现胰腺假性囊肿破裂进入十二指肠引起上消化道大出血的罕见病例,故抗凝治疗不建议应用于合并严重门静脉高压的患者,尤其是近期发生消化道出血的患者。

综上所述,目前是否需要对AP合并内脏静脉血栓患者行抗凝治疗尚存在争议,未来仍需要大型、多中心、前瞻性研究来进一步论证。排除出血的相关风险因素,在选定的人群中,抗凝药物治疗被认为是一种安全且有效的方法,AP合并内脏静脉血栓的抗凝治疗需要结合患者具体情况制定个体化治疗方案。对于急性症状性内脏静脉血栓应积极行抗凝治疗,特别是门静脉和肠系膜上静脉血栓,抗凝治疗可以避免严重并发症;对于孤立性脾静脉血栓,因其具有很高的自发再通率,抗凝治疗需谨慎。此外,抗凝药物种类繁多,具体分子作用机制有待进一步研究。

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