慢性胰腺炎后新发糖尿病的患病率及危险因素的荟萃分析

李冰清 张琪 毛涛 房良 张文清 田字彬 李晓宇

青岛大学附属医院消化内科,青岛 266003

慢性胰腺炎是指个体对损伤或应激产生持续病理反应的胰腺病理性纤维炎症综合征,表现为胰腺持续炎症,萎缩、纤维化组织的替代,内分泌和外分泌功能的进行性丧失,最终可导致包括糖尿病(内分泌功能不全)和消化不良(外分泌功能不全)在内的多种并发症[1]。胰源性或胰腺型糖尿病被归为继发性或3c型糖尿病的亚型[2],既往研究提示慢性胰腺炎约占胰源性糖尿病病因的79%[3],且由于基础胰腺疾病的存在,胰岛功能持续受损,3c型糖尿病通常以低血糖发作、血糖控制不稳定和生活质量受损为特征[4],往往进展更快且预后不良[5-6]。目前临床上对慢性胰腺炎患者新发3c型糖尿病仍认识不足,慢性胰腺炎后新发糖尿病的患病率、危险因素及保护因素尚不明确。本研究整合现有临床研究,对慢性胰腺炎后新发糖尿病的患病率和危险因素进行荟萃分析,为慢性胰腺炎患者糖尿病的早期预防和疾病管理提供参考。

资料与方法

一、检索策略和标准

计算机检索中国知网、万方、维普、中国医学期刊、PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science等数据库,检索时限从建库至2023年1月。中文检索词包括慢性胰腺炎、糖尿病、胰腺炎后糖尿病、2型糖尿病、3c型糖尿病、内分泌功能不全、危险因素;英文检索词包括chronic pancreatitis、diabetes mellitus、type 2 diabetes、post pancreatitis diabetes mellitus、endocrine insufficiency、type 3c diabetes mellitus、risk factors。手工检索相关文献全文并追溯其参考文献,获取并补充计算机检索中未发现的信息。获得的文献均导入Endnote X9,进行筛选及阅读。本研究根据系统评价和荟萃分析首选报告项目声明的原则进行,PROSPERO注册号CRD42023396677。

二、纳入与排除标准

纳入标准:(1)公开发表的关于慢性胰腺炎后糖尿病的前瞻性及回顾性研究;(2)研究对象为确诊慢性胰腺炎的成年患者;(3)结局事件为确诊糖尿病。排除标准:(1)无上述相关临床指标;(2)动物实验;(3)重复发表的研究或综述、个案及病例报道等。

三、数据提取及质量评估

两名研究者进行文献筛选并相互核对,第三名研究者对争议文章进行裁定,最终由3名研究者共同讨论决定该文献是否纳入本次研究。对最终纳入的文献进行资料提取,包括题名、作者、发表年份、国家、研究时段、研究人种、研究类型、例数、危险因素等。对纳入文献依照CCS的纽卡斯尔-渥太华量表(Newcastle-Ottawa scale)统一进行质量评估。量表评价标准包括研究人群的选择、组件可比性、结果测量。满分为9分,≥6分为高质量研究,<6分为低质量研究。

四、统计学处理

荟萃分析根据Cochrane系统评价指南使用Review Manager 5.4及StataMP 17完成。纳入文献之间无异质性(I2<50%且P>0.1),采用固定效应模型进行分析;若纳入文献存在异质性(I2≥50%且P>0.1),则选择随机效应模型进行分析。对于异质性明显的结局指标,通过逐篇删除文献的方式进行敏感性分析,判断异质性的来源。按照随访时间进行亚组分析,分为<36个月组、36～60个月组、>60～120个月组、>120～240个月组、>240个月前瞻性队列研究组、>240个月回顾性队列研究组。荟萃分析结果采用森林图表示,通过漏斗图的对称程度进行发表偏倚的评估。单组率的荟萃分析效应指标使用相对差值(risk difference,RD)表示,二分类变量资料效应指标使用优势比(odds ratio,OR)表示,连续性变量资料效应指标使用均数差值(mean difference,MD)及95%CI表示。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、纳入文献的基本特征及质量评估

共检索文献11 402篇,逐层筛选后,最终纳入22篇文献,其中2篇为中文文献,20篇为英文文献。20篇为前瞻性队列研究,2篇为回顾性队列研究。共计慢性胰腺炎患者13 785例,其中慢性胰腺炎后新发糖尿病患者4 233例。22篇文献的基本特征和质量评估见表1。

表1 纳入研究的22篇文献基本特征和质量评估

二、慢性胰腺炎后新发糖尿病患病率的荟萃分析

22篇文献均报道了慢性胰腺炎后新发糖尿病的患病率。荟萃分析结果显示,慢性胰腺炎新发糖尿病的患病率为29%(RD=0.29,95%CI0.26～0.32,P<0.00001,图1),结果有统计学意义。文献之间存在异质性(I2≥50%且P>0.1),故采用随机效应模型。并进行亚组分析及敏感性分析处理异质性。

图1 慢性胰腺炎后新发糖尿病患病率的荟萃分析

按照随访时间进行亚组分析,其中随访时间为>60～120个月的亚组分析异质性较大(I2≥50%且P>0.1),故对该组结果解读保持谨慎态度。<36个月组新发糖尿病患病率为15%(RD=0.15,95%CI0.10～0.20),36～60个月为31%(RD=0.31,95%CI0.29～0.34),>120～240个月组为27%(RD=0.27,95%CI0.25～0.29),>240个月前瞻性队列研究组为28%(RD=0.28,95%CI0.26～0.29),>240个月回顾性队列研究组为41%(RD=0.41,95%CI0.38～0.43)。以上亚组各文献间无异质性(I2=0%,P<0.00001),荟萃分析结果可靠,提示慢性胰腺炎随病程进展新发糖尿病患病率逐渐增加并趋于稳定。

对10篇文献报道的>60～120个月亚组荟萃分析结果进行敏感性分析。删除Machicado等[21]样本量过少的1篇研究后,剩余9篇文献间无异质性(I2<50%)。

在发表偏倚方面,漏斗图显示散点均位于漏斗图上方,且基本均匀分布于蓝色指示线两侧,说明文献无明显发表偏倚(图2)。

图2 慢性胰腺炎后新发糖尿病患病率的漏斗图

三、慢性胰腺炎患者新发糖尿病危险因素的荟萃分析

10篇文献报道了慢性胰腺炎后糖尿病发病的危险因素(表2)。其中饮酒、吸烟、酒精性慢性胰腺炎、胰腺钙化、胆道狭窄、男性、保守治疗、胰腺囊肿、发病年龄较大者的新发糖尿病患病率较高(OR值或MD值>1且P<0.05),是慢性胰腺炎后糖尿病发病的危险因素;内镜治疗组发病率较低(OR=0.57且P<0.00001),提示内镜治疗是慢性胰腺炎后糖尿病发病的保护因素。体重指数、确诊年龄、慢性胰腺炎临床病程、急性胰腺炎病史、外科手术治疗的荟萃分析结果差异无统计学意义。

表2 慢性胰腺炎患者新发糖尿病危险因素的荟萃分析

讨 论

慢性胰腺炎作为尚无有效根治手段的慢性疾病,迁延不愈,胰腺组织炎症纤维化的病理反应持续存在且难以逆转,缓慢破坏胰岛组织,内分泌功能持续下降,且促炎细胞因子抑制葡萄糖刺激的胰岛素释放,同时慢性胰腺炎患者存在普遍的肝胰岛素抵抗,最终导致糖尿病的发生[29-31]。本研究对有关慢性胰腺炎后新发糖尿病的文献进行荟萃分析,结果显示,新发糖尿病患病率为29%(RD=0.29,95%CI26%～32%,P<0.00001),亚组分析提示随着随访时间延长患病率逐渐升高并趋于稳定。

发病相关因素中,饮酒、酒精性胰腺炎以及男性均为慢性胰腺炎后糖尿病的危险因素,可能与男性中饮酒人群比例较大有关。Liu等[23]的研究对饮酒患者的酒精摄入量进行了更精确的划分,结果提示酒精呈剂量依赖性影响慢性胰腺炎患者的糖尿病发病。既往研究报道过度饮酒是慢性胰腺炎和糖尿病发病的独立危险因素[29,32-33]。动物实验也证实过量酒精暴露会导致胰腺的病理改变,引起包括胰岛β细胞在内的细胞凋亡和坏死,胰岛素、胰高血糖素等血糖调节激素失调,从而加重糖尿病患病的风险[34]。本研究提示吸烟史是慢性胰腺炎后并发糖尿病的危险因素,而李博慧等[18]的研究结果显示,平均吸烟量较大(>200支/年)的慢性胰腺炎人群新发糖尿病的概率更高。吸烟本身会增加患糖尿病及其并发症的风险并持续影响到戒烟后短期时间,这可能与吸烟增加胰腺局部氧化应激和炎症反应[35]、破坏胰岛β细胞功能[36]、增加胰岛素抵抗[37]、损害葡萄糖稳态有关[38-40]。另外饮酒和吸烟具有协同作用,会明显加重局部胰腺损伤[41],尤其具有吸烟史的酒精性胰腺炎患者确诊后仍持续吸烟和摄入酒精,新发糖尿病的患病率将大大提高。相关因素中胰腺假性囊肿是发病的危险因素,胰腺钙化是发病的潜在风险。胰腺假性囊肿作为慢性胰腺炎的并发症提示患者胰腺损伤程度更严重,胰腺钙化作为慢性胰腺炎的病理表现往往伴随着典型的胰腺萎缩和组织纤维化,其导致糖尿病的原因可能与胰岛细胞结构损坏及功能丧失有关[28]。

慢性胰腺炎的治疗方面,本研究结果提示内镜治疗比外科手术和保守治疗在预防慢性胰腺炎后新发糖尿病方面更有效。目前针对慢性胰腺炎的内镜治疗主要在于解决慢性胰腺炎的致病因素和相关症状,如经内镜逆行胰胆管造影术清除胰管结石、支架植入解除胰胆管狭窄、胰腺假性囊肿引流等[31,42]。及时的内镜治疗可解决胰管阻塞、胰管内高压等进一步加重胰腺损伤的危险因素,从而减轻胰腺组织破坏进而降低了新发胰腺内分泌功能不全的风险。

根据现有研究成果,饮酒、酒精性胰腺炎、男性、吸烟史、保守治疗、胰腺假性囊肿、临床发病年龄较大可以被认为是慢性胰腺炎后新发糖尿病的危险因素,内镜治疗可被认为是发病的保护因素。临床在对慢性胰腺炎患者的管理过程中,应注重对具有危险因素患者的血糖监测,及时识别初期血糖波动及糖耐量受损,监测胰岛功能,给予适时干预。应劝导患者戒烟限酒,规范治疗原发慢性胰腺炎,对需内镜下干预的并发症如假性囊肿、胰胆管结石等应及时处理。

本研究的局限性在于部分文献之间在研究因素方面存在一定异质性,从而影响最终结果的可靠性,故仍需更多高质量、大样本、同质性的临床研究,为临床决策提高更高等级证据支持。

利益冲突所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明李冰清:研究操作、论文撰写;张琪:数据整理、统计学分析;毛涛 、田字彬:研究酝酿、研究指导、工作支持;房良、张文清、李晓宇:研究设计、研究指导、论文修改、经费支持