肠道菌群在乙型肝炎病毒感染中的作用

李宗懋

广西医科大学,南宁市 530000

【提要】 乙型肝炎病毒(HBV)感染作为一项全球重大公共卫生问题,其对全人类的健康安全造成不可忽视的威胁。肠道是与肝脏具有共同胚胎学起源的器官,肠道黏膜表面定植着大量的微生物群落,其中以细菌占大多数。人体感染HBV后,体内的肠道菌群在结构与功能上都会发生改变,而这些改变可以通过多种途径影响肝脏的生理过程。本文就肠道菌群在HBV感染中的作用进行综述。

全球乙型肝炎表面抗原(hepatitis B surface antigen, HBsAg)阳性总人数约为3.64亿人,每年约有100万人死于因乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)感染导致的肝衰竭、肝硬化和肝癌等疾病。我国仍然是HBV感染高发地区[1]。根据《中国卫生统计年鉴》[?]的数据,近几年我国新发HBV感染人数均在100万人左右,目前我国HBV携带人数近1.2亿人。肠道菌群是指定植在肠道表面的细菌。早期即有学者发现,HBV感染后的肠道菌群结构与健康人相比发生了改变,拟杆菌、双歧杆菌、乳酸杆菌等有益菌减少,而变形杆菌、韦荣球菌等致病菌增加[3]。肠道菌群与HBV感染密切相关[?]。有研究表明,粪菌移植,即把健康人群的粪便移植到患者的肠道中,可改善肠道微生态环境,纠正患者肠道菌群失衡状态,进而治疗HBV感染[4]。目前有关肠道菌群与HBV感染的相关性的报道尚不全面,而系统总结肠道菌群与HBV的相互作用对于深入、全面理解HBV感染的病理生理进程非常必要。本文就肠道菌群的构成和功能、肠道与肝脏的联系,以及肠道菌群与HBV感染的关系等进行综述。

1 肠道菌群的构成和功能

人体肠道是一个动态且多样的微生物群落栖息地[5],在其黏液外层定植着大量的微生物。人体肠道微生物群由10～100万亿个细菌、真菌、古菌和病毒组成[6],这些微生物的数量是人类体细胞和生殖细胞数量的10倍[7],同时也包含比人类基因组多100～150倍的基因,称为“被遗忘的器官”[8]。在这些肠道微生物群落中,细菌占绝大多数[5]。在肠道菌群中,厚壁菌门、拟杆菌门、变形菌门,以及放线菌门为优势菌门[9],其中厚壁菌门和拟杆菌门被认为是最关键的两大优势菌门[10]。除了有益菌,肠道菌群中还包括少部分对人体有害的致病菌[11],如大肠杆菌、粪肠球菌和普拉梭菌等。

作为肠道微生态系统的核心成分,肠道菌群在人体生理和病理过程中都发挥着重要作用:通过促进肠上皮细胞的增殖、生长和分化,提高宿主免疫力,增强抗感染能力[12],并影响宿主的代谢[8,11];保护肠道黏膜免受其他潜在病原体的侵袭,抵抗病原体在肠道的定植[13]。关于肠道菌群与疾病的关联,目前学界比较统一的观点是:肠道菌群在组成和功能上所发生的改变(肠道菌群失调)导致肠道内环境失衡,引起某些致病菌的过度生长和有益菌的比例减少,从而导致包括肝脏疾病在内的各种疾病的发生[13]。

2 肠道与肝脏的联系

人体肠道与肝脏之间存在着紧密的联系,被称作“肠-肝轴”。在组织胚胎学上,它们均起源于前肠。在生理解剖结构上,一方面,血液从肠道经肝门静脉入肝,这条通路承担了肝脏约75%的血液供应,而从肠道输送到肝脏的血液携带着营养物质、细菌化合物及其代谢产物[14],它们可以激活肝脏功能,加强肝脏对营养物质的有效摄取和对有害物质的清除[8,15];另一方面,肝脏分泌的胆汁和各种生物活性物质可以通过胆道最终进入到肠腔,影响肠道功能[16]。因此,当肝脏发生病理改变时,可以通过“肠-肝轴”影响肠道菌群,反之,肠道菌群的失调也会对肝脏的病理发展产生影响。

3 肠道菌群与HBV感染

Schnabl等[13]的研究表明,肝脏疾病与肠道菌群的失调和过度生长有关。在肝炎病毒的传播中, HBV通过血液途径传播,而不会经消化道传播,最终造成急性或慢性感染;甲型、戊型肝炎病毒经消化道传播,通常只会引起急性病毒性肝炎[17],不会导致慢性感染。这或许提示消化道在肝炎病毒感染的发生、发展和结局中发挥了重要作用。人体对HBV的清除在很大程度上取决于暴露年龄,这是HBV感染的一个特征[18]。研究发现[18],在肠道细菌成熟之前,年幼的小鼠通过Toll样受体4(Toll-like receptor 4, TRL4)依赖途径,产生了对HBV的免疫耐受。这一现象在年幼小鼠体内普遍存在,而在成年小鼠中却极少发生,是因为成熟的肠道菌群可以激活肝脏免疫,快速清除HBV。而在慢性HBV感染中,HBV入侵体内引起的细胞免疫会诱发肝损伤,与此同时,肠道菌群会产生病原体相关分子模式(pathogen associated molecular patterns, PAMPs),后者能够引发自然免疫反应,参与肝损伤的发展进程。目前已报道的与HBV感染相关的肠道PAMPs包括细菌细胞壁成分和细菌DNA/RNA,如脂多糖、未甲基化CpG DNA等[10]。

3.1 HBV感染患者肠道菌群的变化 目前已有学者发现,肠道菌群在HBV感染患者中发生较大的移位[19],且肠道菌群在失去稳态平衡后,会进一步促进肝炎病毒感染的进展[20]。一项小鼠研究发现,失调的肠道微生物群导致特异性T细胞耗竭,加重HBV感染[21]。Zeng等[8]的研究发现,相较于健康对照组,慢性乙型肝炎患者肠道内厚壁菌门的丰度更低,而拟杆菌门则更高。与拟杆菌门相比,厚壁菌门能够吸收和消耗更多的热量[22],而HBV特异性免疫需要不断增加能量消耗[23]。因此,HBV感染可能影响了肠道厚壁菌门/拟杆菌门的动态平衡[8],而厚壁菌门/拟杆菌门比值的增加已被认为是HBV感染相关肝硬化的独立危险因素[24]。在另一项有关HBV感染患者肠道细菌比值的研究中发现,双歧杆菌/肠杆菌科比值在HBV感染中显著降低[19]。但是Milosevic等[25]却发现,在HBV感染患者中,拟杆菌门水平下降,但是变形菌门、毛螺菌科水平升高。此外,在病毒性肝炎患者中,对人体有害的致病菌(如大肠杆菌、肠杆菌科、粪肠球菌和普拉梭菌等)在肠道菌群中占比很少,但可以直接影响优势肠道菌群,降低某些肠道菌群的数量(如乳酸杆菌、片球菌属、魏斯氏菌属和明串珠菌属等)[26]。

3.2 肠道菌群在HBV感染中的作用 拟杆菌门属于革兰氏阴性菌,是脂多糖的主要合成者。慢性肝炎患者通常伴有以血清脂多糖浓度增加为特征的内毒素血症[15],而内毒素血症可能是肝损伤的始动因素[27]。肝炎病毒和脂多糖可以增加肠道黏膜的通透性[28],随后脂多糖在肠腔经肝门静脉入血,脂多糖水平升高在多种慢性肝病的研究中都有报道[29]。脂多糖经肝门静脉循环入肝后,激活存在于Kupffer细胞表面的TLR4,Kupffer细胞再通过脂多糖-TLR4途径诱导其自身释放免疫抑制介质[30],抑制炎症介质的释放,病毒特异性免疫反应被抑制,并最终抑制对病毒的有效清除。此外,脂多糖水平的增高还可以通过激活核因子κB信号通路[31],产生大量炎症介质,引发肝损伤。同时,脂多糖还可以促进血脑屏障[32]的通透性,诱发肝性脑病,加重肝损伤。毛螺菌科却可以减少脂多糖释放和细菌移位的发生[33],或许在HBV感染控制过程中发挥了作用。

梭状芽孢杆菌是产丁酸细菌,属于定植于肠道中的一类有益菌。丁酸属于短链脂肪酸(short-chain fatty acid,SCFA)的一种,具有免疫调节功能,对炎症、肿瘤有抑制作用,同时也被认为是肠黏膜的主要能量来源[34]。在HBV感染中,梭状芽孢杆菌、瘤胃球菌等产SCFA的细菌减少[8],肠黏膜失去能量来源后,炎症反应加重,肠道屏障破坏,内毒素等细菌代谢产物更容易入血到达肝脏。但是,有研究发现,在HBsAg阳性患者中,高谷丙转氨酶 (alanine amino transferase, ALT)组患者的巨型球菌(另一种产SCFA细菌)比ALT正常组更多,且其丰度与ALT呈正相关[35]。此外,粪杆菌属、普氏菌属等细菌也可增强SCFA活性和丁酸丰度[31],在肝炎病毒感染控制中发挥积极作用。

肠道菌群中的另一种有益菌——双歧杆菌(属于放线菌门),其富含未甲基化的CpG DNAs,通过CpG DNA-TLR9通路,影响宿主对HBV的免疫应答[36]。此外双歧杆菌还可以降低人体中血清内毒素浓度水平,加强肠道屏障功能,并调节局部和全身免疫功能[37]。

4 小 结

综上所述,肠道菌群与HBV感染之间存在相互作用已得到初步证实,肠道菌群是HBV感染过程中不可忽视的一项因素。相较于正常人群,HBV感染患者的肠道菌群在结构和功能上都发生了改变,但肠道菌群和HBV感染之间确切的分子作用机制、利用粪菌移植治疗HBV感染的可行性等,仍待进一步的实验研究和临床探索。