基于CiteSpace的国内外临床联合用药安全性与风险管理文献计量分析*

赵宇航,杨林慧,蔡沅璇,上官小芳,黄锐

(1.华中科技大学同济医学院药学院,武汉 430030;2.南昌市医疗保障局,南昌 330038)

药品安全不仅是医疗安全监管体系中的重要一环,也是全球卫生服务领域中政府与学界广泛关注的焦点。2017年,世界卫生组织(WHO)在第2届全球患者安全部级峰会上呼吁创新理念与方法,在未来5年内将严重、可避免的药物伤害减少50%[1]。为实现患者安全用药的愿景,2022年WHO将“用药安全”定为第三届“患者安全日”的主题[2]。随着我国经济高质量发展和社会平稳进步,国家对人民群众身体健康的重视程度日益提升。联合用药(drug combination)是指为了达到治疗目的而同时或先后应用2种或2种以上药物[3]。其在发挥药物的协同治疗作用以提高疗效、增加患者用药依从性、延迟或减少耐药性的发生等方面具有一定的优势[4]。针对合并多种疾病的老年患者,临床联合用药十分普遍,中西药联合用药也广泛应用[5-7]。联合用药可能产生有害的药物-药物相互作用(drug-drug interaction,DDI),导致药物疗效减弱或药物的毒副作用加重,甚至产生严重不良反应。因药物停用和药物不良事件导致的住院病例中有超过1/5是由DDI引起的[8]。同时服用5种药物DDI导致药物不良事件风险增加50%,同时服用8种药物风险则增加100%[9]。2015—2020年全球药源性疾病致死率排名第四,仅次于心脑血管、肿瘤、卒中的病死率,其中超过70%为临床不合理联合用药造成[10]。上市前临床研究多针对于单药有效性和安全性且试验条件严苛,联合用药的安全信息极度匮乏。本研究拟通过全面检索国内外临床联合用药安全性与风险管理的相关文献,辅以CiteSpace可视化软件对研究现状进行分析形成科学知识图谱,捕捉文献核心关键词,分析在医疗健康大数据发展的背景下,临床联合用药安全性以及风险管理的文献记录结果,展示研究前沿和发展趋势,以期更好地服务于临床需求,促进合理用药。

1 资料与方法

1.1资料来源 文献检索以紧跟临床联合用药安全性与风险管理研究前沿与研究热点,且尽可能较为全面地纳入该领域相关文献为原则展开,纳入近10年来国内外相关文献。英文以Web of Science(WOS)核心合集为检索数据库,检索式为:TS=(“drugs combination”or“concomitant drugs”)and(“drug-drug interaction”or“adverse drug event”)and(“safety surveillance”or“signal detection”or“clinical risk management”),时间跨度为2012年1月1日—2022年3月1日(检索时间),文献类型选择论文(Article)。中文以中国知网(CNKI)数据库为检索源,检索式设定为:主题=(“联合用药”或“合并用药”)和(“安全性”或“风险管理”),时间跨度设定为2012年1月1日—2022年3月1日,文献类型选择学术期刊。文献排除标准为:①新闻、会议等其他类型的文献;②与联合用药明显不相关的文献;③重复文献。筛选后共获得有效英文文献1174篇,中文文献1109篇。

1.2研究方法 将相关文献导入CiteSpace5.8.R3版软件,对文献格式进行转化后建立分析项目:时间区间选择2012—2022年,时间切片为1年,将Node Types分别设置为关键词(Keyword)、作者(Author)、机构(Institution),绘制关键词共现及聚类知识图谱、关键词突现知识图谱、全部作者-机构合作网络图谱,同时辅以文献分析对比研究国内外近10年来联合用药安全性与风险管理研究的热点与发展趋势的异同。

2 国内外临床联合用药安全性与风险管理文献可视化分析

2.1国外临床联合用药安全性与风险管理文献分析

2.1.1关键词共现与聚类分析 共现图谱中节点圆环代表关键词频次,其大小代表关键词出现的频次以及时间跨度;各点之间的连线则反映该领域关键词之间的合作关系及密切程度[11]。同一关键词在一段时间高频出现,可被认为是该领域学者共同关注的热点和研究趋势。结果见图1与表1。关键词共现图谱中排名前十的关键词为“risk”“drug-drug interaction”“safety”“therapy”“pharmacokinetics”“drug interaction”“management”“double blind”“risk factor”“prevalence”。高频关键词中既有涉及临床联合用药安全性的名词,如“风险”“药物-药物相互作用”“安全性”;又包含“风险因素”“管理”等与风险评估相关的词语。由此可见临床联合用药安全性评价与风险管理正是药品安全的焦点话题。

表1 2012—2022年国外临床联合用药安全性评价与决策风险管理文献关键词(n≥40)

图1 外文文献关键词共现图谱

聚类采取LLR算法,对文献标题、摘要、引用文献等整体进行信息提取,形成具有不同研究特点的区域和聚类标识[12]。模块化值(Modularity)为0.527 3,表示网络的聚类结果良好。图2显示关键词聚类图谱共聚出12类,标签顺序为0—11,数字越小,聚类中包含的关键词的信息则越丰富。排除因文献样本量较少的而被系统自动过滤的部分,剩余7个聚类标签,分别为“risk assessment”“adverse event”“inappropriate medication”“post-approval observation study”“helicobacter pylori eradication”“antihypertensive drug”“medication use”。根据系统聚类(图2),发现目前的研究内容主要集中在以下4个方面:①具体疾病联合用药的使用情况;②上市后联合用药不良反应/事件报道;③采取不同方法基于药品不良反应/事件数据对药物-药物相互作用可能存在的风险信号进行检测;④对可能存在药物-药物相互作用的用药组合进行上市前安全性评价,多是药物代谢动力学、药效学研究。由聚类结果可知,临床联合用药安全性评价不仅研究方法多样而且数据来源丰富。文献荟萃、病例报道的文本数据,药物警戒系统的自发报告数据库,以及上市前研究的药动学试验数据都能用于探究临床联合用药的安全性。

图2 外文文献关键词聚类图谱

2.1.2关键词突现分析 关键词突现强度越大,越能代表在一段时间内,该关键词为领域的活跃术语或新兴知识。从图3可知,临床联合用药风险管理领域前期多是通过临床试验评估重点药物的临床联合用药风险程度,如:“nonsteroidal anti-inflammatory drug”“proton pump inhibitor”“rheumatoid inhibitor”“infliximab”“clinical trial”“pharmacokinetics interaction”“etanercept”“plasma concentration”“methotrexate”。后期的研究热点则呈现多样性:①关注特殊人群,如“women”“old adult”;②关注复方制剂,如“polypharmacy”;③关注医生处方行为,如“disposition”“society”。从突现热点的变迁可以看出联合用药的安全性研究逐渐从聚焦于具体药物、具体疾病种类、临床药动学和药效学试验拓展到关注患者本身,关注联合用药的系统性。

图3 外文文献关键词突现图

2.1.3作者-机构合作网络分析 科研合作网络能够全面客观了解不同学术机构、不同作者之间针对同一领域研究热点的合作关系,网络中的节点大小反映论文数量。从图4、图5与表2可知,近10年国外针对联合用药安全性评价及决策风险管理领域发文量较多的学术机构,集中在美国、日本、荷兰、意大利的药品监管单位、高校和医药企业。其中美国已形成监管机构-高校-医药企业利益相关者同向发力的合作网络。此外,日本高校和学者在联合用药领域耕耘颇深,发文量位居全球前列。

表2 2012—2022年国外临床联合用药安全性评价与决策风险管理文献作者-机构发文量

图4 外文文献学术机构合作网络图

图5 外文文献作者合作网络图

2.2国内临床联合用药安全性与风险管理文献分析

2.2.1关键词共现与聚类分析 结果见图6与表3。从中文关键词共现知识图谱可以发现国内联合用药安全性与风险管理领域研究热点,图谱中词频排名前六位的关键词为“安全性”“联合用药”“不良反应”“临床疗效”“合理用药” “西药”。聚类采取LLR算法,模块化值为0.656 4,网络的聚类结果良好。图7显示关键词聚类图谱共聚出11类,包括“联合用药”“不良反应”“疗效” “西药”“合理用药”“有效性”“临床试验” “系统评价”等类别。关键词共现知识图谱以及关键词聚类图谱结果显示当前国内针对联合用药安全性与风险管理的研究主要集中于以下几个方面:①针对具体疾病联合用药方案的临床疗效研究;②基于回顾性试验数据的联合用药不良反应情况分析;③提及规范联合用药的中/西药临床合理用药管理措施探讨。临床联合用药的普遍性与安全性评价的复杂性,吸引诸多国内学者的目光。然而,国内学者针对联合用药安全性与风险管理的研究常常更关注于联合用药的临床有效性与不良反应发生情况,且多聚焦于某一种或几种药品,对联合用药的决策风险管理关注不足。

表3 2012—2022年国内临床联合用药安全性评价与决策风险管理文献关键词(n≥15)

图6 中文文献关键词共现知识图谱

2.2.2关键词突现分析 从图8可知,国内临床联合用药领域近十年来一直对个别联合药物方案临床应用研究保持持续关注,如:“临床应用”“氯吡格雷”“阿司匹林”“抗菌药物”“联合治疗”“药物疗法”。后期的研究热点则在关注联合用药方案临床应用的同时逐渐向特殊人群与药品管理转移,如“临床效果”“老年患者”“管理措施”“合理用药”。从突现热点的变迁可以看出国内近10年联合用药的安全性研究多集中于具体的药物和疾病种类,对临床联合用药风险的关注较少,系统性的临床联合用药安全性与风险管理研究也较为少见。

图8 中文文献关键词突现图

2.2.3作者-机构合作网络分析 结果见图9、图10与表4。作者合作网络图谱与机构合作网络图谱显示机构之间形成以科研机构与高校合作为主的合作模式,药品监管部门在科研合作中的参与度较低,医药企业在科研合作中的参与度与活跃度则更低。而联合用药的安全性问题特殊且重要,药品监管部门、医药企业有必要增强与科研机构、高校的联系,对联合用药安全性和风险管理展开多方协同研究。

表4 2012—2022年国内临床联合用药安全性评价与决策风险管理文献作者-机构发文量

图9 中文文献学术机构合作网络图

图10 中文文献作者合作网络图

3 讨论

3.1国外临床联合用药安全性与风险管理现状分析 用药方案中每添加一种药物,由DDI导致的药物不良事件风险也随之增加,在临床实践中大大加剧医生合理处方的难度[13]。上市前药物随机临床试验大多只研究单个药物的安全性和有效性,忽视联合用药的风险[14]。据文献报道,在未预期的药物不良事件中由DDI引起的比例约为30%[15]。为此,国外不少学者将研究方向转向上市后药物再评价,从自由文本数据、商用的DDI数据库和大量药物警戒数据筛选联合用药的风险信号。SEGURA-BEDMAR等[16]基于自然语言处理(natural language processing,NLP)技术从生物医学文献中提取DDI信息。通常商用的DDI数据库包含大量药物化学结构以及药物特性数据,大量研究据此来预测联合用药可能引起的药物不良事件。VILAR等[17]使用谷本系数衡量不同药物分子指纹的结构相似性,提示相似结构的药物可能会引起相似的不良反应/事件;此外还有研究基于2种药物共享某类靶向蛋白时往往会产生相互作用的原理,分析药物靶向蛋白网络来预测不良反应/事件[18]。使用药物警戒数据作上市后安全性研究主要分为3个方面:①基于比例失衡法设计完善的技术体系检测联合用药不良事件信号[19];②基于关联规则或频繁模式探索和评估联合用药与发生不良事件之间的关联性[20];③基于概率图和药物-不良事件因果关系来评估联合用药风险性[21]。

综合CiteSpace知识图谱结果与现有研究可发现,临床联合用药安全性评价与风险管理正是当前药品安全领域的重要话题。国外学者在联合用药潜在的药物-药物相互作用以及安全性评价领域深耕良久,尤其是利用目前较为成熟的药物-药物相互作用数据库和日臻完善的药物警戒数据库进行随机对照临床试验以及联合用药风险信号筛选两方面。但这些数据库数据来源渠道多元、类型多样、表现形式不统一、存在缺失值,以及试验偏重于在设定条件下的药物-药物相互作用研究,未能从真实世界临床病例数据资源角度,开展多中心临床联合用药风险评价。此外,外文文献多仅以药物为核心概念开展研究,与国内研究常同时探讨联合用药安全性与相应管理措施有所不同。

3.2国内临床联合用药安全性与风险管理现状分析 随着与联合用药相关的药物不良事件报道越来越多,提高联合用药安全性的研究成为近年来国内药事管理领域研究的热点之一。耿洪娇等[22]运用Tabu搜索算法对真实世界治疗脑出血患者的联合用药情况进行群组模块分析,筛选归纳针对不同病情患者的目标药物联合中西药物用药方案供临床医师参考。马洁等[23]利用数据挖掘的Apriori算法,通过患者身体基础数据分析预测不同高危人群中发生药物不良反应与高危因素间的关联关系,结果显示目标药物发生不良反应风险与联合用药具有强关联度。金鑫瑶等[24]基于以往多中心、大样本医院集中监测研究数据对目标药物使用情况和患者信息进行分析,发现80.67%患者在使用目标药物时联合使用其他注射剂,提出联合用药需慎重。也有研究者基于省/市药品不良反应中心的不良反应报告数据库[25]和医院病例数据[26]的研究发现联合用药与单独用药的不良反应发生率具有显著性差异,且随联合用药品种的增多,药物不良反应发生率也随之增加。近年来,我国学者针对联合用药的临床有效性与安全性进行大量研究,提出了多种经随机对照实验证明行之有效的临床联合用药方案。不良反应作为药品安全性的重要表征,常在其中用于评价联合用药方案实验组与对照组的安全性[27]。此外,我国许多医院也通过建设处方前置审核系统保障临床合理用药,系统的“两审两拦截”工作模式可为处方审核提供必要的信息和保障,提高了联合用药合理用药水平和处方质量[28-31]。

综上所述,我国学者通过数据挖掘或统计分析方法对真实世界用药数据进行多角度探析,逐步显现了联合用药安全性问题的严重性与复杂性。处方审核系统的应用探索也已经取得了较为良好的成效。但当前关于我国联合用药安全性与风险管理的研究仍有许多不足之处:①针对联合用药安全性的探索不够深入,远不足以满足临床的真实需求;②处方审核系统和临床联合用药方案的探索难以综合临床与管理两方面要素,系统的高成本也使得许多基层医院望而却步;③存在重安全性评价而轻风险管理的现象,且联合用药安全性问题常常仅作为用药安全性分析的一部分,针对联合用药安全性问题所提出的临床建议和管理措施难以形成体系;④联合用药决策仍然多依靠于医生和药师的临床经验,缺少充分的真实世界证据支撑,难以提出具有可操作性和科学性的临床联合用药决策风险管理模式。

联合用药安全是药物警戒工作的重点关注内容,也是难点、堵点,当前其研究热点已逐渐从关注具体药物、病种以及临床药动、药效试验转移拓展至关注患者本身与联合用药的系统性上,其安全性评价也亟待从新药临床试验延续至上市后评价的药品全生命周期,为临床联合用药提供更多更全面的安全性证据,以降低患者用药风险。此外,囿于联合用药内在机制复杂,药物-药物相互作用纷繁,当前医疗机构常用的管理工具如处方审核系统、医院信息系统、药品不良反应报告系统等远远不能满足临床实践需求,联合用药安全性管理需多方数据来引导决策。因此,在临床真实世界中探讨联合用药使用合理性、风险决策科学性,利用真实世界数据对联合用药安全性进行评估、形成真实世界证据,落实风险评估与风险管理机制,有效联合药品监管部门、医药企业、高校与科研院所,合力保障临床合理用药,将会是实现“以人民健康为中心”愿景的有效途径。

本文在研究方法上存在着一定的局限性。首先,本文以Web of Science核心合集以及中国知网(CNKI)数据库为检索源,检索所得文献可以涵盖绝大多数相关文献,但由于未纳入其他数据库,可能存在部分有关文献遗漏的问题;其次,文献检索所使用检索词以“安全性”和“风险管理”为核心,针对临床联合用药其他相关检索词扩充不足,也可能导致部分相关文献未纳入,进而导致文中研究热点与前沿的呈现存在一定的偏移。