《2022国际血脂专家组意见书:他汀相关肌肉症状患者反安慰药效应的分步诊断与管理》解读*

武刘芸,尹琪楠,韩丽珠,雷洋,边原,郑星月,李炼,童荣生

(四川省医学科学院·四川省人民医院/电子科技大学附属医院药学部·个体化药物治疗四川省重点实验室,成都 610072)

脂质异常是导致心血管疾病的重要因素之一。临床上,他汀类药物与脂质管理联系甚密。在大多数情况下,他汀类药物是所有脂质调节疗法的基础,是减少未来动脉粥样硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease,ASCVD)事件和病死率最有效的干预措施之一[1-2]。他汀类药物治疗脂质异常及预防心血管事件发生的疗效毋庸置疑,但也可能引起一系列不良事件(adverse events),包括由药物及非药物所引起的,进而导致患者依从性降低。造成许多ASCVD高危患者治疗不当或未能达到目标脂质水平,降脂治疗(lipid-lowering therapy,LLT)效果不理想,从而导致心血管事件风险增加[3]。

对他汀类药物相关不良事件的认识和管理至关重要。大多数感知到的不良事件并非他汀类药物导致的,但被错误归因于药物,如老年性骨病和炎症性肌病;或由于患者在服药时的心理暗示而出现的主观症状,即反安慰药效应(nocebo/drucebo效应)。他汀类药物不耐受是指他汀类药物治疗相关的不良反应(AE)导致治疗中断,从而增加心血管不良结局风险的一种临床综合征,最常见的是他汀类药物相关肌肉症状(statin-associated muscle symptoms,SAMS)。但只有少数接受治疗的患者会出现完全的他汀不耐受,估计患病率仅为3%～5%。

1 他汀类药物不耐受的定义

ILEP基于以下4个标准对他汀类药物不耐受的特点进行描述。①无法耐受≥2种他汀类药物:一种以最低起始日剂量给药,另一种为任意日剂量;②与已确诊的他汀不良事件或生物标志物显著异常相关的不耐受性;③减量或停药后症状或生物标志物的显著改善;④不能用已知易感因素(如药物相互作用、公认能增加他汀类药物不耐受风险的因素)解释的症状或生物标志物改变。

他汀类药物不耐受还可分为部分和完全不耐受,部分不耐受约占95%,指在某些剂量下对某些他汀类药物的不耐受,经减量、换药等干预措施(SLAP方法)后可改善。完全不耐受指在所有剂量下对所有他汀类药物的不耐受,通常需要换用其他种类的降脂药物。

意见书认为,他汀类药物不耐受可由多种因素导致,①他汀类药物的药效/药动学特征——他汀类药物经肝脏细胞色素P450(CYP)酶代谢,此类药物的使用可能导致丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高;可导致辅酶Q10水平降低,诱导线粒体凋亡等,从而导致肌痛。②患者已知他汀类药物的不良反应,因此服药时有所心理暗示,因此产生不良反应,即nocebo/drucebo效应。③其他易感因素,如不合理运动,药物相互作用[抗真菌药物、大环内酯类抗生素、人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)蛋白酶抑制剂、钙通道阻滞剂等],遗传易感性(CYP酶基因多态性等),其他疾病或状态(维生素D缺乏、甲状腺疾病)等。

2 意见书对SAMS的分步诊断与管理建议

2.1启动他汀治疗前的准备工作 在启动他汀类药物治疗之前,医生应考虑到他汀类药物相关不良事件,采取预防措施,减少非他汀不良症状的误判,并提前告知患者治疗方案的原理与获益,从而实现以患者为中心的决策方案。意见书建议使用个体化脂质干预计划(personalized lipid intervention plan,PLIP)来协助这一过程[4]。PLIP详细记录患者他汀治疗的具体剂量及低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)目标,能够协助医生与患者进行动机式访谈,提高降脂治疗(lipid-lowering treatment,LLT)的长期依从性。

此外,应尽可能避免对非他汀相关症状的错误归因,如运动、甲状腺功能异常、药物相互作用等导致的不良症状,从而可能导致肌酸激酶(creatine kinase,CK)指标异常,见表1。在开始他汀类药物治疗前,应尽可能纠正这些可逆风险因素。

表1 肌酸激酶升高的常见原因

2.2AE初步管理 接受他汀类药物治疗的患者应定期随访,以评估治疗的安全性与有效性。意见书建议,若患者在治疗期间报告发生AE,可采用MEDS方法对所有他汀治疗的疑似不良事件进行初步管理。

M即minimize,指尽量减少对LLT的干扰。他汀类药物的减量及停用与不良临床结局相关,因此他汀药物去激发(暂时停用4～6周)期间应使用非他汀药物进行LLT。可采用SAMS-CI对他汀药物和AE之间的因果关系进行评估,意见书所用评分标准来自ROSENSON等[5]的研究。SAMS-CI对肌肉症状的部位与性质、启动他汀治疗后肌肉症状出现的时间、停药后症状改善的时间以及他汀再激发后类似症状再次出现的时间进行赋值与评估。结果判断如下,①2～6分,AE不太可能由他汀药理作用导致;②7～8分,AE可能由他汀药理作用导致;③9～11分,AE很可能由他汀药理作用导致。

农业终端水价是整个农业灌溉用水过程中，农民用水户在田间地头承担的经价格主管部门批准的最终用水价格。在农业供水各个环节中，农业供水成本费用沿干渠、支渠、斗渠和农渠逐级累加，在农渠出口处达到最大，形成农业终端水价。农业终端水价由国有水利工程水价和末级渠系水价两部分构成。国有水利工程水价是指国有水管单位水利工程产权分界点以上所有骨干工程的成本、费用总和，与产权分界点量测的农业供水量之比。末级渠系水价是指国有水管单位水利工程产权分界点以下末级渠系供水费用与终端供水量之比。

E即education,指教育患者,使其知晓他汀类药物治疗的好处。可通过PLIP进行动机式访谈,向患者展示可逆风险因素(如胆固醇)改变后心脏年龄的变化,为患者明确提供治疗的益处与风险。

D即diet &nutrition,指通过饮食和其他营养物质协助降脂。多种营养物质已被证明具有降脂作用,如红麴米(RYR)、佛手柑、小檗碱、洋蓟、水溶性纤维、大蒜、豆制品以及植物甾醇和甾烷醇[6-7]。其中许多物质还具有多重效应,如抗炎、抗氧化、对动脉硬度和内皮功能的益处等,这些都有利于心血管疾病的预防。但需注意,除RYR、ω-3脂肪酸和植物甾醇外,大部分物质尚未进行过心血管风险试验[8]。

S即symptoms &biomarkers,指详细记录出现症状/生物标志物(ALT、CK)异常的时机、严重程度及患者的临床病史与家族史。其中“时机”包括:①剂量依赖性症状首次发生的时间;②开始他汀治疗的时间,是否(及何时)增加过药物剂量;③其他致AE可疑因素发生的时间。应询问患者对症状的耐受程度,医生可通过症状的严重程度初步排除罕见的严重疾病。根据病史,医生可以了解到患者是否具有遗传易感性以及肌肉疼痛的其他原因(如外周动脉疾病等)。

2.3管理他汀部分不耐受的SLAP方法 意见书建议使用SLAP方法来进行部分他汀不耐受的管理,根据患者症状与并发症选择最优方法。

S即switch,指换用其他他汀类药物。不同他汀类药物通过不同途径进行代谢,理化性质各不相同,且某些不良事件可能是某个药物而不是某类药物所特有的。更换药物可能解决因药物代谢或药物相互作用的个体差异而导致的不耐受问题。

L即lower dose,指减小他汀药物的剂量,此方法可以判断不良症状是剂量依赖性或药物特异性。在临床实践中应尽量避免停用他汀类药物,即使最小剂量的他汀治疗也能有效预防心血管事件。确实需要减量或停用他汀时,应考虑添加依折麦布和(或)其他非他汀降脂药物。

A即Alternate-day,指隔日给药,原理与L类似。可使用较长半衰期的他汀药物(如瑞舒伐他汀19 h、阿托伐他汀14 h、匹伐他汀12 h)。

P即Polypharmacy,指多药联用。若他汀单药治疗不能有效降低LDL-C,则可考虑多药联合方案。有证据表明,额外的降脂靶点可能更易达到降脂目标。

2.4对不同人群的管理建议 基于生物标志物ALT、CK指标与SAMS症状。

2.4.1标志物指标正常且SAMS症状可耐受者 经SLAP方法后,大多数患者能够继续安全进行他汀类药物治疗。但仍需进一步收集诊断信息,用以协助未来的管理。当SAMS-CI<6时,不良症状不大可能由他汀类药物所致,应在排除其他原因后,使用PLIP重新进行患者教育,继续他汀治疗。

2.4.2新发糖尿病(new-onset diabetes mellitus,NOD)患者 若无NOD,则建议以规定剂量继续他汀治疗;在有高NOD风险的患者中,根据风险程度,可以考虑中强度他汀和(或)联合治疗;对所有接受他汀治疗的高NOD风险患者,尤其是空腹血糖受损者,应告知其风险并监测其血糖。

2.4.3ALT升高患者 若ALT升高<3倍正常参考值上限(ULN),应继续他汀治疗,并在4周后再次检测肝酶;若ALT升高≥3 ULN,则应考虑减量(逐步去激发),2～4周后可考虑以初始剂量进行他汀再激发;考虑到患者的基线风险与血脂状况,应立刻启用依折麦布。

2.4.4CK<4ULN且有SAMS者 若有不可耐受的肌痛,应停药24周直至症状消失;在高风险与极高风险患者中应立即启用依折麦布治疗。

2.4.5CK>4ULN且无SAMS者 应停用他汀至少4周,之后再次检测生物标志物,并寻找导致CK异常的其他因素;CK正常后可以考虑小剂量他汀再激发或与依折麦布联合应用。

2.4.6完全他汀不耐受 意见书将以下2种情况归为完全他汀不耐受——CK>4 ULN且有SAMS;CK>10ULN。此时应考虑使用循证降脂方案中的非他汀类药物。依折麦布应被视作初始治疗的基石。药物的具体选择应取决于患者特征、CVD风险、合并症和伴随用药,此外还需考虑药物的可用性、医疗保险报销和成本问题。

2.5非他汀类降脂药物 可在部分他汀不耐受时与小剂量他汀药物联合使用,或是在完全他汀不耐受时替代他汀药物进行LLT。

2.5.1依折麦布 依折麦布联合他汀类药物可进一步减少心血管事件,患者基线风险越高,治疗获益越大,尤其适用于>75岁的患者。若发生他汀完全不耐受,在停用他汀后应立即考虑使用依折麦布。

2.5.2PCSK9单抗抑制剂 此类药物降低LDL-C疗效显著,安全性好,但成本高,难以获取。其中阿利西尤单抗和依洛尤单抗已获得许可。基于“越低越好、越早越好”的降LDL-C原则,意见书建议在他汀类药物停药后立即开始联合治疗,尤其是对于急性冠脉综合征后他汀不耐受的患者[9-10]。

2.5.3因利司然 因利司然是一种合成的小干扰RNA,可与PCSK9的mRNA结合,抑制其翻译,减少PCSK9的合成。一年给药两次,有利于提高患者依从性。因利司然于2020年12月获准在欧盟使用,但尚未获得美国食品药品管理局(FDA)批准上市。

2.5.4贝派地酸 对于无法耐受大剂量他汀类药物治疗患者,贝派地酸能够在各种临床环境中进一步降低血脂,包括作为极小剂量、小剂量和中等剂量他汀类药物治疗的补充治疗,可单用或与依折麦布联合使用。贝派地酸以及其与依折麦布的联合疗法已分别于2020年2月和4月获得FDA和欧洲药品管理局批准。

3 结束语

意见书指出,通常情况下,他汀类药物耐受性良好,但仍可能会导致部分患者的AE,可能导致他汀治疗中断或疗效不理想,从而增加心血管事件的风险。其中很多AE并非由他汀药物的药理作用而导致,而是因为患者对药物的不良预期而有的心理暗示,即drucebo/nocebo效应。意见书根据SAMS-CI对他汀治疗与不良症状间的因果关系进行评估,并提出一种以患者为中心的策略,对SAMS进行预防、分步诊断和管理,针对不同患者采取不同策略,尽可能保证他汀治疗,或启用循证降脂方案中的其他药物,保证LLT的长期依从性,改善心血管结局。