RF、抗CCP 抗体、SP-A 以及SP-D 对类风湿关节炎合并间质性肺病的预测价值

李文坚，吴敬昌，杜家敏，沈晓琼

1.顺德和平外科医院，广东佛山 528000；2.广州和平骨科医院，广东广州 510000

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种以滑膜炎、关节破损为病理特征的慢性自身免疫性疾病，患者主要表现出关节畸形、关节肿胀、晨僵等症状，给患者生活质量带来了极大的影响[1]。有资料显示[2]，近50%的RA 患者可能并发脏器病变，其中以肺部病变最为常见，如类风湿结节、间质性肺病（interstitial lung disease，ILD）、胸膜炎等。ILD 是RA 患者肺部并发症中最为严重的一种，预后较差，甚至可能引发呼吸衰竭危及患者生命安全。RA 合并间质性肺病（rheumatoid arthritis with interstitial lung disease，RA-ILD）起病隐匿，在早期并无明显的特异性临床症状表现，而且也缺乏有效诊断方式和血清学指标。近年来，诸多临床研究中致力于探索RA-ILD 的相关血清标志物，以期为RA-ILD 的早期诊断、疗效及预后评估提供客观的数据参考[3-4]。基于此，本研究选取了2020年12月—2021年12月在顺德和平外科医院治疗的180 例RA-ILD 患者为研究对象，探讨了类风湿因子（RF）、抗环瓜氨酸肽（CCP）抗体、表面活性蛋白（SP）-A 及SP-D 对RAILD 患者预后的随访价值。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取本院治疗的180 例RA-ILD 患者作为RAILD 组，同期选取了102 例单纯RA 患者作为RA 组。RA-ILD 组中男51 例，女129 例；年龄56～79 岁，平均（65.28±4.74）岁；病程4～17年，平均（9.18±2.91）年。RA 组中男38 例，女64 例；年龄51～82 岁，平均（64.11±5.03）岁；病程3～15年，平均（8.91±2.87）年。两组患者上述一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05）。具有可比性。本研究已获得本院医学伦理委员会的批准。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①RA 患者均符合美国风湿病协会（American College of Rheumatology,ACR）修订的RA诊断标准[5]；②RA-ILD 患者均符合美国胸科协会/欧洲呼吸协会（American Thoracic Society/European Respiratory Society,ATS/ERS）修 订 的ILD 诊 断 标准[6]；③临床资料齐全；④对临床治疗方式、检测项目以及相关注意事项均知情同意。⑤依从性良好，可积极配合临床治疗、检测以及预后评估；⑥均为本地区常住人口。

排除标准：①合并其他肺部疾病者，如肺结核、肺部感染、慢性阻塞性肺疾病等；②恶性肿瘤患者；③因药物或吸入有机物导致的ILD；④合并全身性感染者；⑤合并其他风湿性疾病或自身免疫性疾病者；⑥因转院、失访等因素导致病例脱落者；⑦参与其他临床试验的患者。

1.3 方法

采集两组患者清晨空腹状态下外周静脉血5 mL，促凝静置后以3 500 r/min 的条件离心处理5 min，取上清液置于-20℃的低温冰箱中保存待测。RF 采用免疫速率散射比浊法测定，抗CCP 抗体、SP-A、SPD 均采用双抗体夹心酶联免疫吸附试验（enzymelinked immunosor-bent assay,ELISA）测定，在酶标仪450 nm 处测定吸光度值。所有检测步骤均严格按照配套试剂盒说明书和实验室质量控制标准执行。RA-ILD 组患者给予来弗米特（国药准字H20050175；规格∶10 mg×30 片）联合环磷酰胺（国药准字H20093392；规格：0.2 g）治疗，治疗期间可根据患者病情调整用药剂量或联合糖皮质激素治疗。

1.4 观察指标

①比较RA-ILD 组和RA 组患者的类风湿因子（rheumaotid arthritis，RF）、抗环 瓜氨 酸肽（Cyclic citrullinated peptides，CCP）抗体、表面活性蛋白（surfactant protein，SP）-A、SP-D 水平，并绘制受试者工作特性曲线（ROC）评估各指标对RA-ILD 的预测价值。②疾病转归：随访患者6 个月时间，根据病情转归情况将RA-ILD 组分为两个亚组，即好转组和进展组，比较两个亚组患者的RF、抗CCP 抗体、SPA、SP-D 水平。③随访患者6 个月时间，采用肺部高分辨CT（high resolution CT，HRCT）检查评估RAILD 患者肺间质病变严重程度，具体评估方式如下：计算主动脉弓上缘、隆突、膈肌3 个区域的肺纤维累及范围，0 分为无纤维化，1 分为肺纤维累及范围0.1%～25%，2 分为肺纤维累及范围26%～50%，3 分为肺纤维累及范围51%～75%，4 分为肺纤维累及范围＞75%，各区域的肺间质病变评分相加即为最终的肺间质病变评分。根据HRCT 检查结果，分析RF、抗CCP 抗体、SP-A、SP-D 水平与肺间质病变评分的相关性。

1.5 统计方法

采用SPSS 21.0 统计学软件进行数据处理，计量资料均符合整体分布，以（±s）表示，采用t检验；绘制ROC 曲线并获取曲线下面积（ROC），评估RF、抗CCP 抗体、SP-A、SP-D 对RA-ILD 的预测价值；采用Pearson 检验分析RF、抗CCP 抗体、SP-A、SP-D 与肺间质病变评分的相关性；P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 RA-ILD 组 和RA 组 患 者RF、抗CCP 抗 体、SP-A、SP-D 水平比较

RA-ILD 组患者RF、抗CCP 抗体、SP-A、SP-D水平均显著高于RA 组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 RA-ILD 组和RA 组患者RF、抗CCP 抗体、SP-A、SP-D 水平比较(±s)

表1 RA-ILD 组和RA 组患者RF、抗CCP 抗体、SP-A、SP-D 水平比较(±s)

组别RA 组（n=102）RA-ILD 组（n=180）t 值P 值RF（U/mL）413.27±74.59 522.86±103.45 9.401＜0.001抗CCP 抗体（Ru/mL）245.38±50.23 297.81±66.29 6.937＜0.001 SP-A（µg/L）23.28±5.18 40.05±7.34 20.372＜0.001 SP-D（µg/L）31.65±6.64 42.94±6.97 13.294＜0.001

2.2 RF、抗CCP 抗体、SP-A、SP-D 对RA-ILD 的预测价值

ROC 曲线分析结果显示，RF（AUC=0.741）、抗CCP 抗体（AUC=0.663）、SP-A（AUC=0.825）、SP-D（AUC=0.804）均对RA-ILD 具有显著的预测价值（P＜0.05）。见表2。

表2 RF、抗CCP 抗体、SP-A、SP-D 对RA-ILD 的预测价值分析

2.3 好转组和进展组患者RF、抗CCP 抗体、SP-A、SP-D 水平比较

对RA-ILD 组的180 例患者随访6 个月，其中有132 例患者病情好转，48 例患者病情进展。好转组患者的RF、抗CCP 抗体、SP-A、SP-D 水平均显著低于进展组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 好转组和进展组患者RF、抗CCP 抗体、SP-A、SP-D 水平比较

2.4 RF、抗CCP 抗体、SP-A、SP-D 与肺间质病变评分的相关性

Pearson 相关性检验分析结果显示，RF、抗CCP抗体、SP-A、SP-D 与肺间质病变评分均呈现正相关性（r=0.378、0.516、0.526、0.388，P＜0.05）。见表4、图1、图2、图3、图4。

表4 RF、抗CCP 抗体、SP-A、SP-D 与肺间质病变评分的相关性

图1 RF 与肺间质病变评分的分布散点图

图2 抗CCP 抗体与肺间质病变评分的分布散点图

图3 SP-A 与肺间质病变评分的分布散点图

3 讨论

ILD 主要是指累及肺间质、肺泡或细支气管的肺部弥漫性疾病，患者预后较差，严重者甚至引发呼吸衰竭危及生命安全。有资料显示[7]，在RA 相关死亡中，RA-ILD 的占比约为7%，是导致RA 患者死亡的重要因素之一。需要指出的是，在RA-ILD 的发病早期经过治疗后可实现疾病转归，当疾病进展成肺间质纤维化后则是不可逆的。因此，早期的诊断和病情评估对改善RA-ILD 患者预后至关重要。

RF 是以变性IgG 为靶抗原的自身抗体，在RA患者血清中的表达明显高于健康人群，也是目前临床诊断RA 的主要血清学指标之一[8]。但RF 并非RA 的特异性抗体，在系统性红斑狼疮、肝炎等疾病中也有较高的阳性率，这也是RF 对诊断RA 特异性差的主要原因。有研究指出[9]，RF 与Ig 结合形成的免疫复合物不仅会沉积于关节部位，也可能沉积于肺间质而引发ILD，这提示RF 可能与RA-ILD 的发生发展有关。宋良月等[10]研究也指出，RA-ILD 患者血清中的RF 表达水平为（704.90±1326.64）U/mL，显著高于单纯RA 患者的（389.42±669.15）U/mL。抗CCP 抗体是由体内B 淋巴细胞自发分泌的以IgG 型为主的抗体，对RA 的诊断特异性较高，也被认为是RA 的标志性抗体之一[11]。近年来关于抗CCP 抗体与RA-ILD 发病的关系已成为了临床研究的热点。有研究发现，RA-ILD 患者的抗CCP 抗体阳性率（92.9% vs 68.8%）显著高于单纯RA 患者，并建议抗CCP 抗体较高的患者应尽早进行HRCT 检查[12]。

图4 SP-D 与肺间质病变评分的分布散点图

本研究结果显示，RA-ILD 组患者RF[（522.86±103.45）U/mLvs（413.27±74.59）U/mL]、抗CCP 抗 体[（297.81±66.29）Ru/mL vs（245.38±50.23）Ru/mL]、SP-A[（40.05±7.34）µg/L vs（23.28±5.18）µg/L]、SP-D[（42.94±6.97）µg/L vs（31.65±6.64）µg/L]水平均显著高于RA 组（P＜0.05），且各指标对RA-ILD 均具有显著的预测价值（P＜0.05）。由此可见，RF、抗CCP 抗体、SP-A、SP-D 水平的升高均可能与RA-ILD 密切相关，可作为预测RA-ILD 的有效指标。高惠英等[13]研究也指出，RA-ILD 组患者血清SP-A 水平[（63±44）µg/L vs（21±8）µg/L]、SP-D 水平[（42±23）µg/L vs（26±10）µg/L]均显著高于单纯RA 组（P＜0.05），与本研究结果相似。SP-A、SP-D 是分布于肺泡气液交界面的脂蛋白复合物，主要由肺泡Ⅱ型上皮细胞和细支气管细胞合成分泌，也是机体免疫系统的重要组成部分，在维持肺泡结构稳定方面发挥着关键的作用[14-15]。已有研究指出，SP-A、SP-D 的表达异常是导致肺纤维化的危险因素，且SP-A、SP-D 水平的变化与肺纤维化严重程度有关[16]。为了分析各指标对RA-ILD 患者的随访价值，本研究对RA-ILD 组患者随访6 个月时间发现：治疗后，好转组患者的RF、抗CCP 抗体、SP-A、SP-D 水平均显著低于进展组（P＜0.05），提示各指标不仅是诊断RA-ILD 的有效参考指标，而且对评估患者预后具有重要的价值。另外，Pearson 相关性检验分析结果显示，RF、抗CCP 抗体、SP-A、SP-D 与肺间质病变评分均呈现正相关性（P＜0.05），进一步说明了RF、抗CCP 抗体、SP-A、SP-D 可作为RA-ILD 病情进展和肺损伤评估的血清学指标。

综上所述，RF、抗CCP 抗体、SP-A 以及SP-D 对RA-ILD 具有显著的诊断和预后评估价值，可作为病情随访监测的血清学指标。检测血清RF、抗CCP抗体、SP-A、SP-D 简单易行，操作方便且无创伤，临床可通过综合监测上述指标的动态变化来评估RA-ILD 患者的病情，使更多患者从中获益。