基于脑功能磁共振成像系统评价针灸治疗缺血性脑卒中的疗效∗

莫雨晓，陈楚云，张去飞，卢立宏，叶丽云

广州医科大学附属中医医院，广东 广州 510130

脑卒中是由脑血管阻塞或破裂引起的脑血流中断从而导致脑损伤、肢体残疾或多功能损害的一组临床综合征［1-2］，缺血性脑卒中（ischemic stroke，IS）占总卒中的60%～70%，具有发病率高、致残率高、死亡率高、复发率高的特点［3］。脑卒中即中医之“中风”，具有风性“善行数变”的特征［4］，该名首见于汉代医家张仲景《金匮要略·中风历节病脉证并治》，该书根据中风病情轻重描述：“邪在于络，肌肤不仁；邪在于经，即重不胜；邪入于腑，即不识人；邪入于脏，舌即难言，口吐涎”。在中医四大难症“风、劳、臌、膈”中，中风病居其首，故备受历代医家重视［5］。针灸治疗中风病在我国有悠久的临床实践经验［6-7］，早在《黄帝内经》就有“偏枯，身偏不用而痛，言不变，志不乱，病在分腠之间，巨针取之，益其不足，损其有余，乃可复也”的论述。临床针灸治疗中风不仅可以减轻症状，还能改善患者生活质量，不良反应少，目前已得到国内外学者的普遍认可，并可见到各种治疗指导思路下的不同选穴与针法方案。全世界越来越多的研究者开始借助神经影像学技术，以脑功能动态改变为切入点观察针刺效应在中枢神经系统的表现特征，探讨针刺疗效机制，以脑功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）为观察指标评价针灸对IS 影响的临床研究也开始涌现。fMRI 具有安全性、时效性及可以在活体上反复进行检测的特点［8-10］，其以血氧水平依赖 法（blood oxygenation level dependent，BOLD）为基础［11］，应用磁共振技术检测血液含氧浓度，通过脑激活区域与未激活区域的局部血流中含氧血红蛋白与脱氧血红蛋白比例不同所致MRI信号的差异，反映脑功能变化区域及特点，已广泛应用于脑损伤后功能康复的研究［12］。然而，目前基于fMRI 观察针灸治疗IS 的临床研究样本量较小，为获得其疗效的客观循证证据，本研究对国内外现有相关临床试验结果进行系统评价，以期为临床应用提供参考。

1 资料与方法

1.2 检索策略采用主题词和自由词相结合的方式进行检索，检索语种为中文和英文。1）中文检索式：（针灸or 毫针or 针刺or 艾灸or 头针or耳针or 体 针or 手针or 腹针or 浮 针or 飞针or 火针or 温针or 梅花针or 穴位注射）and（缺血性脑卒中or 脑梗死or 脑梗塞or 脑缺血or 脑栓塞or脑血栓or 卒中or 中风or 类中风or 非风or 偏瘫）and（功能性磁共振or fMRI or MRI or 磁共振）and（随机对照or 随机or 对照）；2）英文检索式：cerebral infarction（mesh）or（entry terms）and Acupuncture Therapy（mesh）or（entry terms）and magnetic resonance imaging（mesh）or（entry terms）and （randomized controlled trial） or （randomized）（Title/Abstract）。

1.3 纳入标准

1.3.1 研究类型 随机对照试验，无论是否实施盲法、分配隐藏，只要提及“随机”字样均可纳入。

1.3.2 研究对象 年龄、性别、病例来源不限，符合《各类脑血管疾病诊断要点》［13］或《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》［14］中IS标准。

1.3.3 干预措施 试验组采用针灸治疗（针灸方法、穴位、时间、频率、针型号、电压不限），对照组采用常规治疗或常规训练，或采用任何一种非针刺治疗（包括非穴治疗、安慰针治疗），或不进行任何干预。

1.3.4 结局指标 主要结局指标为fMRI 成像，次要结局指标包括总有效率、美国国立卫生院神经功能缺损评分（national institute of health stroke scale，NIHSS评分）、Fugl-Meyer肢体运动功能评分量表（FMA 评分）、Barthel 指数量表（日常生活能力评分量表，BI评分）、改良Ashworth评分、Brunnstrom运动功能评定法等。

1.4 排除标准1）重复文献及重复发表文献；2）综述类文献；3）动物实验；4）理论探讨、专家经验总结或病例报道；5）会议论文、学位论文；6）非随机对照试验；7）研究对象和干预措施不符合纳入标准；8）无明确的诊断标准或疗效标准。

1.5 文献筛选及资料提取由2 名研究者根据纳入、排除标准分别独立筛选文献，同时对符合纳入研究的文献进行资料提取，期间交叉核对，如遇分歧，由双方协商讨论或由第三方协助判断解决，资料提取内容包括作者、发表年份、病例数（试验组和对照组）、干预措施（试验组和对照组）、疗程、结局指标。

1.6 文献质量评价根据Cochrane 提供的偏倚风险工具对纳入研究的文献进行质量评价，包括随机序列的产生、分配隐藏、对研究者和受试者施盲、研究结局盲法评价，结局数据的完整性、选择性报告研究结果、其他潜在偏倚7 个项目，每个项目按高风险、低风险、未知风险进行评定。

在三位负责人的带领下，我们身着工作服，参观了从上铝卷到电化学处理、涂布和干燥、在线分切、包装，直至储运、物流的完整生产流程。我们看到，在监控室里高速生产线的实时数据不断闪现，所有数据可以保留2年；生产全过程参数自动检测，全球同步；安装于生产线上的在线检测系统，可检测到50微米缺陷，自动切走缺陷部分；采用环保包装方式，自动打包。此外，我们了解到，其关键材料由总部统一进口；新开发产品，需经过12个月严格测试，才能投入正式生产……或许正因为执行着最严苛的生产要求，无锡工厂才敢于做出最高质量标准的庄重承诺。

1.7 统计学方法采用Cochrane 提供的RevMan 5.3 软件进行Meta 分析，计量资料和计数资料分别采用均数差（MD）、相对危险度（OR）表示，并报告95%CI，纳入研究间异质性采用χ2检验（检验水准为α=0.01）和I2定量判断，若无统计学异质性则采用固定效应模型；若有统计学异质性，则分析异质性来源，排除明显临床异质性影响后采用随机效应模型。当临床异质性过大时，予描述性分析。

2 结果

2.1 文献检索结果共检索出相关文献1045篇，其中中文文献745 篇，英文文献300 篇。通过阅读标题、摘要和全文，根据研究目的、纳入标准和排除标准进行筛选，最终纳入研究的文献共18篇［15-32］，其 中 中 文 文 献11 篇［15-25］，英 文 文 献7篇［26-32］，文献筛选流程见图1。

图1 纳入研究文献筛选流程

2.2 纳入研究基本特征纳入的18 项研究中，共计631 例患者，其中试验组337 例，对照组294例。均对患者的基线情况进行了描述，具有可比性。试验组干预措施均涉及针灸疗法，其中电针6 篇［15-16，19，21，23，25］；头针9 篇［15-18，20，22-23，26-27］；单一穴位（均为外关穴）4篇［28-30，32］。对照组为非穴治疗或安慰针（假针）治疗5篇［21，28-30，32］；未提及具体针刺穴位及手法1篇［31］。干预时间中，4 篇文献为6 min［28-30，32］，均为英文文献；10篇文献［17-21，23-27］为1～4周，占总数的55.6%；其余3 篇文献为6 周以上［15-16，22］。18 篇文献均有明确的结局指标，主要结局指标均为fMRI成像，次要结局指标较多的是BI 评分［15，18，20-22，26，31］（7篇）、FMA评分［15-16，19-21］（5篇）、NIHSS评分［17-18，22，31］（4 篇）、总有效率［17，23，31］（3 篇）。其余较少采用的结局指标为改良Ashworth 评分、Wolf 运动评定、Brunnstrom 运动功能评定法、偏瘫侧腕背伸AROM评分、弥散张量成像（DTI）、超声观察。纳入研究的基本特征见表1。

表1 纳入研究的基本特征

2.3 纳入研究质量评价纳入研究中，7 篇文献［16-17，20-23，30］采用随机数字表法、2 篇文献［24-25］采用抽签法，1 篇文献［26］采用计算机产生随机数字，其余研究除3 项［15，27-28］不清楚外均提及“随机”字样，但未说明具体随机方法。有3 篇提及分配隐匿［23，26，30］，其中1 篇采用随机编码表进行奇偶数分配［23］，1 篇［26］采用密封不透明信封分配序列、患者对分组不知情，1篇［30］受试者不知干预措施且试验操作人员、数据分析人员、研究者严格分开，其他研究均未提及或不清楚。所有研究除3 篇［29-30，32］使用“假刺”符合盲法要求，其他均未采用盲法。2 篇文献［22-23］提及病例脱落数目及理由，1篇文献［28］仅提及脱落数目，其余文献均未描述结局数据有无缺失。6 篇文献存在选择性报告［24-25，28-30，32］。纳入文献的偏倚风险评估见图2—3。

图2 纳入研究偏倚风险比例

图3 纳入研究偏倚风险评估

2.4 结局指标分析

2.4.1 fMRI成像 18项研究均以fMRI成像作为观察指标，但因其临床异质性过大，仅作描述性分析。WU等［26］研究基于体素的形态测量观察脑灰质结构变化，结果显示，与对照组相比，试验组接受针灸治疗后脑灰质体积有明显变化（P＜0.05），表明针刺可引起额叶区和默认模式网络结构重组。牛鹏等［15］研究采用局部一致性分析患者脑功能状态，结果表明电针治疗后患者静息状态下脑组织中局部一致性增高区域主要属脑基底节组成区域，可见电针可刺激缺血性中风患者基底节区域神经细胞的生物活性，进而改善其运动调节功能。吴华等［16］观察两组受试者患侧初级感觉运动区（SM1）的激活位置、形态、范围、分布以及非运动区激活频率，结果表明电针刺激头皮感觉区时脑躯体感觉皮质区发生神经元活动改变，从而促进神经功能重组，使其得到不同程度的恢复。

GUO 等［31］研究显示两组受试者SM1 区激活面积差异有统计学意义（P＜0.05）。赵波沣等［17］研究结果显示针刺联合中药治疗者脑区［SM1及次级感觉运动区（SM2）、运动前区（PM）、补充运动区（SMA）、扣带回运动区（CMA）和小脑（CB）］激活频率及激活体积均增加，差异具有统计学意义（P＜0.05）。张蕊等［20］研究显示试验组可激活患者患侧脑区SM1、PM 及SMA。涂永梅等［23］研究显示，试验组经针刺配合牵伸康复与治疗前脑区激活比较差异主要表现在顶下小叶、顶叶皮层、中央前回、SM1、SMA、中央后回，其激活体素和激活强度变化差异均具有统计学意义（P＜0.05）。鲍晓等［19］比较了治疗前后受检者屈肘运动时fMRI 成像变化，结果显示两组受检者SM1区激活面积及强度均较治疗前增大（P＜0.05），SMA区和小脑激活区域治疗前后比较差异无统计学意义（P＞0.05）。相关研究发现［24-25］针刺足三里穴的脑激活区主要为双侧颞中回、额中回、额上回，同侧岛叶、枕上回以及对侧中央前回、中央后回、岛盖、角回等，且与对照组相比，其激活区数目和范围均存在显著差异（P＜0.05）。申云霞等［18］研究发现所有受检者在执行手运动任务后脑区激活以初级感觉运动区（SMC）为主，且右利手者左侧初级感觉运动区激活范围大于右侧，提示手任务的熟练程度影响脑组织血供，该研究还提示，所有受试者均随脑梗死病程的发展，相应脑皮层激活区面积增大。以上研究表明针刺治疗IS 疗效显著，且间接证明肢体功能的改善最终或通过大脑皮层的重构起效，从而使得受损神经功能可逆性恢复。江征等［21］选择左侧初级运动皮质（M1）为其研究的种子点，结果表明，电针、手针组较对照组大脑中央前后回、SMA、额中回与M1 有更强的功能连接，对照组患者额中回、中央前回与M1 功能连接减弱，电针组肢体功能改善最明显，且该组左侧M1 较其他组与左侧额中回有更强的功能连接。王凯等［22］运用影像学数据结合量表评分观察结果表明针灸改善脑梗死患者功能起效的机制可能与加强大脑患侧运动中枢与小脑及健侧中央前回之间的功能连接有关。LI 等［27］研究结果显示两组受试者的皮质运动相关区之间的功能连接均发生了变化。以上结果表明，针灸是IS 患者恢复运动功能的有效手段，脑卒中患者脑区功能连接强度或可预测脑卒中患者疗效。

4项研究探讨了针刺外关穴对IS患者fMRI的影响，其中3项研究对照组为非穴位组：QI等［29］研究显示两组受试者激活区域相同，而针刺外关穴与对照组相比，患者健康侧感觉相关皮层（BA5）受到抑制，提示BA5 的特异性改变可能与针刺外关治疗脑卒中的中枢机制有关；HUANG 等［32］研究结果显示真穴组针刺后脑组织无激活点，与对照组相比，针刺外关可使BA4、6、24、32 及双侧下丘脑失活，表明针刺健康上肢外关穴可引起特定的定向脑活动，表现为运动（BA4、6）、情绪（下丘脑）和认知（BA24、32）失活；CHEN等［30］定义了6个感兴趣区，包括双侧运动区、体感区和双侧基底节区，基于功能神经图像（AFNI）分析了ROI 与全脑体素之间的功能联系，结果显示针刺外关穴（TE5），尤其是电针，可调节同侧大脑半球的感觉运动网络、刺激对侧感觉运动网络，可增加双侧感觉运动网络的合作及改变小脑与大脑的同步性。LI 等［28］研究对照组为外关穴非得气组，结果显示，得气组与对照组相比，小脑右前叶和右缘叶（BA30）明显激活，表明针刺时得气的临床作用以脑功能改变为基础，小脑激活可能是针刺治疗IS 的中心机制之一。

2.4.2 BI评分 6篇文献的7项研究［18，20-22，26，31］采用BI 评分为评价指标，各研究间无统计学异质性（P=0.23，I2=26%），采用固定效应模型进行Meta分析。合并效应量（MD=9.36，95%CI［6.69，12.01］，P＜0.00001），两组比较差异具有统计学意义。结果显示针灸治疗可有效提高IS 患者的BI 评分。见图4。

图4 针灸治疗缺血性脑卒中BI评分森林图

2.4.3 FMA 评分 4 篇文献的5 项研究［16，19-21］以FMA 评分为评价指标，各研究间无统计学异质性（P=0.23，I2=29%），采用固定效应模型进行Meta分析。合并效应量［MD=9.62，95%CI［7.58，11.66］，P＜0.00001），两组比较差异具有统计学意义。结果显示针灸治疗可有效提高IS患者FMA评分。见图5。

图5 针灸治疗缺血性脑卒中FMA评分森林图

2.4.4 NIHSS 评 分 4 项 研 究［17-18，22，31］以NHISS评分为评价指标，各研究间无统计学异质性（P=0.31，I2=17%），采用固定效应模型进行Meta分析。合并效应量（SMD=-1.09，95%CI［-1.46，-0.72］，P＜0.00001），两组比较差异具有统计学意义。结果显示针灸治疗可有效降低IS患者NIHSS评分。见图6。

图6 针灸治疗缺血性脑卒中NIHSS评分森林图

2.4.5 临床有效率 3 项研究［17，23，31］以临床有效率为评价指标，各研究间无统计学异质性（P=0.45，I2=0%），采用固定效应模型进行Meta 分析。合并效应量（OR=2.78，95%CI［0.98，7.89］，P=0.05），两组比较差异具有统计学意义。结果显示针灸治疗IS疗效优于非针灸组。见图7。

图7 针灸治疗缺血性脑卒中临床有效率森林图

2.4.6 其他结局指标 鲍晓等［19］研究结果显示试验组患者Wolf 运动功能评分较对照组提高（P＜0.05），改良Ashworth 评分和Wolf 运动时间评分均降低（P＜0.05）。且试验组在静息时肱二头肌长度较对照组增加（P＜0.05），两组受试者在静息时肌纤维厚度、最大等长收缩的肌纤维长度和厚度比较差异无统计学意义（P＞0.05）。张蕊等［20］研究结果显示治疗后试验组Brunnstrom 评定及AROM 评定均优于对照组（P＜0.05）。赵波沣等［17］研究还涉及另一脑功能成像技术弥散张量成像（DTI），结果显示治疗后试验组平均表观弥散系数（ADCavg）值和各项异性分数（FA）值与对照组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。

3 讨论

中医主要将中风病的病位归于经络和脏腑，近现代将中风病与脑相联系［33］。人体“脑”在中医学理论体系中属“奇恒之腑”，现代医学中，脑对血氧含量敏感，脑部血液供应依赖心脏的射血功能，故有“心脑相通”的医学观点，因而临床可见脑病“从心论治”或“心脑同治”的思路。中医藏象学说认为五脏藏神，人的神志与意识活动以心为主导而分属五脏，脑作为元神之府又为五脏所藏之神的根本［34］。现代中医学者［35］从理论层面探讨针灸促进脑功能重塑的中医理论基础，认为脑功能的正常运行需要五脏神的协助与支撑，十二经脉与奇经八脉则是其联系的桥梁与纽带，可以协调五脏与脑。而无论文献报道或临床实践，针灸均被认为是治疗脑血管病行之有效的方法。有关临床试验表明，针灸可使脑血管侧支循环建立，改善脑部血液供应，促进新陈代谢，刺激神经细胞，改善肢体功能，促进运动神经元恢复［36］。而结局指标方面，fMRI 具有快速、实时、准确的优点，值得进一步推广。

本研究最终纳入18 篇RCT，均采用fMRI 成像作为主要观察指标，结果显示针灸可引起IS 患者脑灰质结构改变、脑区局部一致性增高、脑区激活及脑区功能连接强度变化，且临床有效率高于非针灸组；并且针灸治疗IS 临床有效率高于非针灸组，并可有效提高卒中患者的BI 评分、FMA 评分，同时可降低患者NIHSS评分。研究表明，针灸治疗IS疗效显著，且可刺激脑区神经细胞的生物活性，从而发生神经元活动改变，引起脑网络结构重组或脑区功能连接强度变化，从而使得受损神经功能可逆性恢复，这可能是针灸改善机体运动和认知功能的潜在治疗靶点和作用机制。

功能磁共振成像和临床评分相结合能够提供关于运动及认知功能康复有价值的信息，对更深层次了解IS 患者功能重塑机制、评估康复治疗效果、判断预后、及时调整康复方案等发挥作用。但由于本研究存在诸多局限性，论据不够充分，缺乏同质性且质量高的原始研究，因而在今后的研究中应进一步开展设计严谨的多中心、大样本的临床随机对照试验；其次，需进一步统一IS 的诊断标准、疗效评价指标，同时尽量选择可以量化的客观指标作为结局指标加以分析，避免主观性过大；最后，由于针灸治疗的特殊性，在盲法设计方面受到一定制约，且试验设计的严谨性仍有欠缺，今后有必要进一步规范针灸临床研究的科学性，以保证文献研究质量，为探讨针灸对IS 的影响提供更高价值的循证医学证据。