血清IL-17、IL-23 水平对雷公藤多苷治疗类风湿关节炎的预后评估价值∗

刘 冰，韩 冰，袁红亮，汪洪波

秦皇岛市中医医院,河北 秦皇岛 066000

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种以多关节进行性骨破坏、侵袭性滑膜炎为主要特征的自身免疫性疾病，好发于20～50 岁青壮年群体，女性发病率高于男性［1-2］。RA早期表现为慢性关节滑膜炎症，伴有关节肿胀、疼痛、晨僵，如延误治疗可导致关节畸形及功能障碍，致残率高［3］。雷公藤多苷（tripterygium glycosides，TG）提取于中药卫矛科雷公藤属植物，是临床广泛应用的非甾体类免疫抑制剂，是治疗RA 的常见选择。研究认为，RA 的发生、发展与机体免疫系统紊乱关系密切，T 淋巴细胞及有关细胞因子在该过程中具有重要作用［4-5］。Th17 是参与RA 疾病进程的重要效应T 细胞亚群，其中白细胞介素17（interleukin-17，IL-17）是该细胞亚群发挥作用的关键因子，而白细胞介素23（interleukin-23，IL-23）具有维持Th17 细胞增殖及存活的生理功能。相关研究证实，IL-17、IL-23 异常高表达于RA 患者，且治疗后血清水平降低［6-7］，但目前鲜有关于两者对TG 治疗预后评估价值的研究。鉴于此，本研究探讨血清IL-17、IL-23 水平对TG 治疗RA预后的评估价值，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料选取2019年1～12月秦皇岛市于中医医院就诊的120 例RA 患者，其中男36 例，女84例；年龄18～74岁，平均（49.51±7.32）岁；体质量指数（body mass index，BMI）18.97～27.05 kg/m2，平均（22.98±1.29）kg/m2。本研究获得医院伦理委员会批准，患者均签署知情同意书。

1.2 纳入标准1）符合《自身免疫性疾病实验诊断学》中RA诊断标准［8］，经实验室检查结合临床表现确诊；2）入组前至少30天未接受RA治疗。

1.3 排除标准1）已出现难以控制的并发症者；2）TG使用禁忌症者；3）依从性较差；4）恶性肿瘤患者。

1.4 治疗方法采用TG 联合甲氨蝶呤片治疗的120 例RA 患者，口服TG（江苏美通制药有限公司；批号：021007；规格：10 mg），每次20 mg，每日3次；口服甲氨蝶呤片（通化茂祥制药有限公司；批号：022674；规格：2.5 mg），每次12.5 mg，每周1次。连续治疗6个月。

1.5 观察指标

1.5.1 血清IL-17、IL-23 水平 入院后次日清晨采集受试者5 mL 左右空腹肘部静脉血，静置分层后离心半径12 cm，2 800 r/min离心15 min，收集上清液。采用Multiskan FC 酶标仪（美国Ther‐mo Fisher Scientific 公司）经酶联免疫法（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）测定血清IL-17、IL-23水平。

1.5.2 预后评估 参考《2018中国类风湿关节炎诊疗指南》判断RA 预后情况［9］，符合以下其中1 条视为预后良好：1）压痛关节数目≤1 个，肿胀关节数目≤1个，C反应蛋白（C-reaction protein，CRP）≤1.00 mg/dL，患者视觉模拟评分量表（visual analogue scale，VAS）评分≤1分；2）简化疾病活动指数（simple disease activity index，SDAI）≤1。SDAI=TJC＋SJC＋PGA＋MDGA＋CRP（mg/dL），TJC 为28 个关节中肿胀关节数目，SJC 为28 个关节中压痛关节数目，PGA 为患者总体评价（0～10 分），MDGA 为医生总体评价（0～10 分）。其余视为预后不良。治疗完成后进行随访，失访14 例，将81 例预后良好者设为良好组，25 例预后不良者设为不良组。

1.5.3 临床资料收集与赋值 收集两组患者临床资料，包括：年龄、性别、BMI、抽烟（≥5 支/日，且持续≥1 年）、饮酒（酒精摄入量＞30 g/周，且持续≥1 年）、家族史、病毒感染史、过敏史、关节外伤史、合并基础性疾病种数（高血压、糖尿病、高脂血症、高尿酸血症等）、合并其他免疫系统疾病（强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮、干燥综合征等）、病程、28个关节疾病活动度评分（disease activity score 28，DAS28）［10］、受累关节（近端指间关节、掌指关节、跖趾关节、腕关节）、肿胀关节数目、晨僵时间＞1 h、人类白细胞抗原-DR4（human leukocyte antigen-DR4，HLA-DR4）阳性、有关节外表现（类风湿结节、类风湿性血管炎、类风湿性心脏病、类风湿性肺病等）、有周身症状（消瘦、贫血、乏力、高热等）、居住环境潮湿、劳动强度（轻体力劳动：从事身体主要处于坐位工作，不太活动；中等体力劳动：从事站立为主的工作，或需来回跑动；高强度体力劳动：从事挖掘、搬运重物等需要较大体力，或导致呼吸、心跳明显增加的活动）、IL-17、IL-23。对上述可能影响RA 预后的因素进行赋值，并以之为自变量，以预后（良好=0，不良=1）为因变量进行Logistic回归分析。见表1。

表1 Logistic回归分析赋值

1.6 统计学方法采用SPSS 26.0 软件分析数据，计量资料以表示，采用t检验；计数资料以［n（%）］表示，采用χ2检验；以Logistic 回归分析法计算导致RA预后不良的危险因素比值比（odd ratio，OR）及95%CI；建立受试者工作特征ROC曲线以分析血清IL-17、IL-23 对RA 预后的预测作用。P＜0.05 为差异有统计学意义，一致性分析采用Kappa检验。

2 结果

2.1 血清lL-17、lL-23 水平及其他RA 预后可能影响因素分析与良好组比较，不良组DAS28评分、HLA-DR4 阳性分布，血清IL-17、IL-23 水平均较高，差异均有统计学意义（P＜0.05）；两组年龄、性别、BMI、抽烟、饮酒、家族史、病毒感染史、过敏史、关节外伤史、合并基础性疾病种数、合并其他免疫系统疾病、病程、受累关节、肿胀关节数目、晨僵时间＞1 h、有关节外表现、有周身症状、居住环境潮湿、劳动强度比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 两组血清lL-17、lL-23水平及其他RA预后可能影响因素

2.2 RA预后影响因素Logistic回归分析DAS28评分、HLA-DR4阳性、IL-17、IL-23均是TG治疗RA预后不良的影响因素（P＜0.05）。见表3。

2.3 血清lL-17、lL-23 水平对RA 预后评估价值血清IL-17、IL-23预测RA预后不良的最佳截断点分别为22.24、140.67 ng/L，曲线下面积（area under curve，AUC）分别为0.786、0.723；经Kappa一致性检验，血清IL-17联合IL-23预测RA预后不良的效能较高（Kappa=0.801，P＜0.05）。见表4 及图1。

图1 血清IL-17、IL-23水平对RA预后评估价值的ROC曲线

表4 血清lL-17、lL-23水平对RA预后评估价值分析

3 讨论

RA 是一种慢性致残性自身免疫系统疾病，以滑膜增生、多种炎症细胞浸润，骨与软骨破坏为主要病理特征。目前临床尚未完全阐明RA 发病机制，随着免疫学及分子生物学的发展，发现Th1/Th2 细胞失衡、细胞因子、性激素、细胞凋亡、原癌基因与该病进程密切相关［11-12］。RA主要表现为进行性、对称性多关节炎，最终导致关节畸变、功能丧失，严重影响患者正常生活。该病治疗目标在于减轻关节疼痛、僵硬，调节免疫机制、预防畸形，维持正常关节运动功能。TG 作为常用非甾体类免疫抑制剂，是临床治疗RA的常用药物。尽管TG难以改善RA 已发生的骨质疏松、关节间隙狭窄及软骨下骨侵蚀，但对其病情具有长效控制作用，可有效延缓疾病进展［13］。由于TG 治疗RA 的周期较长，故有必要探究有效的预后评估指标以指导临床及时调整治疗方案，尽可能改善RA预后。

本研究结果显示，与良好组比较，不良组DAS28评分、HLA-DR4阳性分布及血清IL-17、IL-23水平均较高，且经Logistic 回归分析显示上述指标均是TG 治疗RA 预后不良的影响因素，提示除DAS28评分、HLA-DR4阳性等常规因素外，血清IL-17、IL-23 水平也是TG 治疗RA 预后不良的影响因素。DAS28评分是评估RA病情活动度的综合性评估指标，根据关节肿胀、疼痛数目，并结合实验室指标对疾病活动性进行客观评价［14］。DAS28 评分越高提示RA 活动性越强，免疫系统功能被抑制程度越严重，口服TG 难以达到理想效果。HLA 具有高度多态性，其等位基因HLA-DR4 与自身免疫性疾病易感性高度相关，其抗原与病原体的分子结构相似，难以被免疫系统识别而发生自身免疫反应［15］。HLA-DR4 阳性患者在外因或内因刺激下可诱导RA发生，且易并发侵蚀性病变，导致预后不良。IL-17 由活化的中性粒细胞及CD4+Th17 细胞释放，异常高表达于RA患者血液及关节滑液中。IL-17可促使黏附分子、致炎细胞因子等生成，且可激活继发中性粒细胞及巨噬细胞，通过多种途径介导RA炎症及软骨破坏。研究认为，IL-17 在RA 发病中有可能处于炎症反应调节的上游位置，诱导NFκB、RANKL等表达，从而参与T细胞活化、破骨细胞形成、骨破坏等过程［16-17］。IL-23是抗原递呈细胞分泌的促炎细胞因子，可促进IL-17分泌相关T细胞产生、增殖、存活，且可作用于髓样细胞、NK 细胞、T 细胞，部分功能甚至超越Th17 细胞领域［18］。血清IL-17、IL-23 水平高提示RA 炎症损伤较强，骨质破坏严重，面临更高的预后不良风险。

此外，本研究ROC结果显示，血清IL-17、IL-23预测RA 预后不良的最佳截断点分别为22.24、140.67 ng/L，AUC 分别为0.786、0.723；经Kappa一致性检验，血清IL-17 联合IL-23 预测RA 预后不良的效能较高，提示血清IL-17、IL-23 单独及联合检测在评估RA预后中有重要作用，可作为TG治疗RA 预后评估的可靠指标。对于临床医师而言，在采用TG 治疗RA 前或治疗期间，需加强对患者血清IL-17、IL-23 水平的监测，及时调整治疗方案，避免延误治疗时间，改善RA预后。

综上所述，RA 患者血清IL-17、IL-23 水平异常升高，两者联合检测在TG治疗RA的预后评估中具有重要价值。