补阳还五汤治疗气虚血瘀型一氧化碳中毒迟发性脑病的Meta 分析∗

张 谦

甘肃省中医院，甘肃 兰州 730050

一氧化碳中毒能够导致机体多脏器功能损害，严重时还可引起急性中毒死亡。临床部分一氧化碳中毒患者经紧急抢救或未治疗其意识障碍，恢复2～60天后（“假愈期”）会出现以意识障碍、精神行为异常、认知障碍等神经、精神异常症状为主要特征的综合征，此为一氧化碳中毒迟发性脑病（delayed encephalophathy after acute carbon monoxide poisoning，DEACMP）［1］。有数据显示，我国DEACMP 发生率约为3%～40%，其中25%患者会遗留永久性神经后遗症［2］。当前临床对于DEACMP 的治疗尚缺乏证据级别较高的推荐方案，常予改善脑循环、营养神经、高压氧等经验性治疗方法，其中，高压氧在国内外被多数临床医师应用，疗效得到认可［3］。但临床实践发现，中药联合高压氧治疗DEACMP 较单纯高压氧治疗疗效更佳［4］。补阳还五汤有益气活血通络的作用，是临床治疗气虚血瘀型脑血管病的经典方剂，临床应用该方治疗DEACMP 效果良好，但缺乏其疗效的系统性评价。鉴于此，本研究采用系统评价方法评价补阳还五汤治疗气虚血瘀型DEACMP 的有效性，为临床应用该方提供依据。

1 资料与方法

1.1 研究类型在国内发表的补阳还五汤治疗DEACMP 的临床随机对照研究，文献中患者一般资料完整，组间均衡可比。

1.2 研究对象患者符合《一氧化碳中毒临床治疗指南（四）》［5］的相关诊断标准，有一氧化碳中毒病史，假愈期明确，结合临床表现、颅脑CT、MRI 确诊。中医辨证为气虚血瘀证。

1.3 干预措施两组患者均予吸氧、药物（脑细胞活化剂、自由基清除剂等）、康复等常规治疗，在此基础上，对照组应用高压氧治疗，试验组应用补阳还五汤联合高压氧治疗。疗程不限。

1.4 结局指标1）治疗总有效率，治愈：神经、精神症状基本消退，无言语、认知功能障碍；好转：症状较治疗前改善，但有一定程度意识、认知功能障碍，未达到治愈标准；无效：与治疗前症状比较无改善。治疗总有效率=治愈率+好转率；2）脑电图正常率；3）简易精神状态检查（mini mental state examination，MMSE）评分。

1.5 文献排除标准1）Meta 分析、综述、病例报告、动物实验研究、体外研究等文献；2）非随机对照试验研究；3）内容不全，或重复发表；4）数据统计不完整，或无研究结果等；5）联合其他中医疗法的研究。

1.6 文献检索策略应用系统检索方法，选择维普中文期刊全文数据库、万方、中国学术期刊全文数 据 库（CNKI）、PubMed、EMbase、The Cochrane Library。检索时限为从数据库建库至2022 年9月30 日。语言无限制，必要时手工检索纳入研究文献。中文检索关键词：“一氧化碳中毒迟发性脑病”“一氧化碳中毒性脑病”“补阳还五汤”“高压氧”“中西医结合”等。西医检索关键词："Delayed encephalopathy after acute carbon monoxide poisoning""Buyang HuanwuDecoction""Hyperbaric oxygen""Combination of Chinese and Western Medicine"等。

1.7 文献筛选和提取

1.7.1 文献筛选 由2 名研究者各自对检索文献进行阅读并提取有效数据，评价其文献质量，若2 名研究者的意见有争议则协商统一意见，再由第3 名研究者对符合标准的文献进行数据整理。研究者在筛选文献时，第一，查阅文献题目，将不相关文献筛除；第二，阅读文献摘要，将干预方案不同、非随机对照试验等文献排除；第三，精读文献全文确定是否将其纳入Meta分析。

1.7.2 文献资料提取 2 名研究者提前设计好文献资料收集表格，独立提取Meta 分析所需资料，包括：1）文献基本资料：第一作者姓名、文献发表年份、研究样本量。2）干预措施的具体方案及疗程。3）结局指标及其研究结果数据。

1.8 纳入研究文献的偏倚风险评价2 名研究者应用RevMan 5.3 软件对纳入研究的文献进行偏倚风险评价，包括：1）研究对象是否遵循随机分配原则；2）研究设计是否为盲法；3）研究结果是否完整；4）是否选择性报道结果；5）分配方案是否隐藏；6）是否存有其他方面偏倚。每条标准分为高风险偏倚/错误、低风险/正确、不清楚3 个评价。2 名研究者独立评价，评价结束后交换核对结果，一旦出现意见分歧，请第三方协商。

1.9 统计学方法应用RevMan 5.3软件，治疗总有效率、脑电图正常率为二分类变量计数资料，予以比值比（OR）及其95%置信区间分析；认知功能评分为连续变量采用均数差（MD）及其95%置信区间分析。通过I2及χ2检验（检验水准为α=0.1）评价异质性，若为有异质性，则分析异质性来源，在排除明显临床异质性后，应用随机效应模型分析，并进一步进行敏感性分析、亚组分析；若无统计学异质性，则应用固定效应模型分析。

2 结果

2.1 文献筛选结果初检共获得相关文献127篇，最终纳入7个随机对照试验［6-12］，包括718例患者，见表1。纳入文献质量和偏倚风险结果见表2及图1。

图1 纳入研究偏倚风险评估

表1 纳入研究基本信息

表2 纳入文献质量

2.2 Meta分析结果

2.2.1 总有效率 共纳入6 篇文献，有669 例患者疗效数据，各研究之间无统计学异质性（I2=0，P=0.49），应用固定效应模型分析，治疗组总有效率高于对照组，差异显著（OR=0.25，95%CI［0.16，0.41］，P＜0.00001）。共4项研究疗程≤1个月，结果显示亚组间总有效率差异显著（P＜0.00001）；有2项研究疗程＞1个月，亚组分析显示组间总有效率差异有统计学意义（P=0.0007）。见图2。

2.2.2 脑电图改善情况 共2 篇文献169 例患者有治疗后脑电图改善数据，组间无统计学异质性（I2=0，P=0.72），应用固定效应模型分析，显示治疗组治疗后脑电图正常率高于对照组，差异有统计学意义（OR=0.34，95%CI［0.18，0.64］，P=0.0009）。见图3。

2.2.3 认知功能评分 只有1 篇文献49 例患者有治疗后认知功能MMSE评分，连续性变量分析显示，治疗组治疗后MMSE 评分高于对照组，差异有统计学意义（MD=-3.00，95%CI［-5.54，-0.46］，P=0.02）。见图4。

图4 认知功能MMSE评分Meta分析森林图

2.2.4 敏感性评价 应用改变效应模式、剔除单项研究后，对总有效率、治疗后脑电图正常率进行敏感性分析，其I2=均为0%，研究结果的方向、显著性均无明显变化，表明研究结果稳定性良好。

3 讨论

中医学中无DEACMP 的病名，但依据其痴呆、反应迟钝、记忆力和定向力差等一系列神经、精神症状可将其纳入“健忘”“痴呆”范畴。本病的中医病机主要是毒邪伤及气血，引起气血亏虚，血气不畅，致使脑脉闭阻，脑髓失于濡养，脑窍不荣。因此，DEACMP中医治疗重在益气活血散瘀。

补阳还五汤源于《医林改错》，为补气活血良方。方中重用黄芪，发挥其益气作用，帅血运行。黄芪的有效成分有促肝脏蛋白合成作用，能够增强机体代谢，兴奋中枢神经系统，大剂量使用黄芪可减轻脑水肿，改善机体营养状态，并能舒张脑血管，改善神经阻滞局部缺血、缺氧状态［13］。方中臣药当归补血活血，其在活血的同时还可养血，该药含有的黄酮、多糖、挥发油等有抑制血小板凝集，抗炎、保护神经作用。再配伍川芎、桃仁、红花、赤芍等活血类中药活血化瘀；地龙通行经络、活血散瘀。全方重补气，轻活血，以行血旺气为主，活血祛瘀为辅，“气旺则促血行，活血而不伤正”。因此补阳还五汤主要应用于气虚血瘀型中风、痿证、痹症等。由于DEACMP 的症状与中风相似，故临床越来越多学者应用补阳还五汤加减治疗该病。现代医学研究证实［14］，补阳还五汤有扩血管，延长凝血活酶时间、凝血酶原时间，阻止血小板活化和清除氧自由基作用，有良好的抗凝、溶栓效果，有助于增加颅内血液灌注量，改善脑缺血再灌注损伤，同时该方还可增强周围神经损伤后脊神经节感觉神经元、脊髓前角运动神经元的存活率，发挥一定的修复、再生神经细胞的作用。

本研究结果显示，在整体疗效、脑电图改善、认知功能MMSE 改善方面，补阳还五汤联合西医常规治疗优于单纯西医治疗，而且亚组分析发现，无论疗程≤1 个月还是＞1 个月，联合补阳还五汤的治疗方案疗效更佳。同时，本研究敏感性分析显示，纳入文献研究中结局指标总疗效、显著性均无显著变化，稳定性良好。因此，基于当前临床研究证据，推荐在常规药物、高压氧等西医对症治疗的基础上联合应用补阳还五汤，可提升疗效，改善症状。

本研究尚存有一定局限性：1）纳入的7 篇文献内容均提到随机分组，但部分研究未论述具体随机分组方法，不便于判断分配隐藏的偏倚风险。2）纳入文献均缺乏阴性结果，可能会引起发表偏倚。3）纳入文献研究疗程不同，补阳还五汤中药物剂量、方剂随证加减不同，有可能引起结果偏倚。4）本研究结局指标为DEACMP 总疗效、治疗后脑电图、认知功能评分，均为短期疗效指标，缺乏长期预后观察指标，如生活质量等。

综上所述，与常规西医治疗相比，联合补阳还五汤治疗气虚血瘀型DEACMP 在提高疗效、脑电图正常率、改善患者认知功能方面有效性更明显，但上述结论尚需更高质量的随机双盲对照研究进一步验证。