抗环瓜氨酸肽抗体与类风湿因子检测类风湿关节炎诊断试验Meta分析

李 欢，冯 磊

1.云南省滇南中心医院（红河州第一人民医院）检验科，云南 蒙自 661100；2.昆明医科大学第六附属医院检验科，云南 玉溪 653100

类风湿关节炎（rheumatoida rthritis，RA）是一种常见的自身免疫性疾病，病因尚不明确，发病特征为慢性骨膜炎侵蚀下层的软骨组织造成不可逆的骨关节破坏，RA 主要累及关节滑膜、软骨和骨质，关节慢性炎症会导致关节破坏和畸形，甚至残疾，也可以累及全身多个组织和器官，皮肤、血管炎、眼部、呼吸系统、心血管系统、血液系统、神经系统和泌尿系统等［1］，严重影响患者的生活质量和身心健康，早期诊断和积极治疗是减少疾病对机体破坏程度的关键。

现行的诊断标准依然参照美国风湿病学会1987年制定的诊断标准，主要依靠临床表现，此时患者已经确诊出现关节破坏，从而丧失了早期治疗的最佳时期。而唯一的血清学标志类风湿因子（rheumatoida factor，RF）灵敏度较高，但特异度不高，不利于RA 早期诊断。近年来，很多研究均证实了抗环瓜氨酸肽抗体（anti-cyclic citrullinated peptide antibody，Anti- CCP）对RA 的诊断及病情评价具有很大的诊断价值，比RF有着更好特异性，并且Anti-CCP与RF 联合诊断比Anti-CCP 和RF 单独诊断有更好的特异性和疾病预测性［2-4］。国内有关Anti-CCP 抗体和RF 诊断RA 文献较多，但对灵敏度和特异度的报道不一。鉴于此，本研究旨在探究借助诊断试验Meta 分析方法，综合分析Anti-CCP 抗体、RF 及两者联合诊断RA 的，以获得综合准确度，用于评价诊断效果，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

纳入标准：（1）随机对照试验。（2）病例组为已确诊的类风湿关节炎患者，对照组为非类风湿关节炎组和健康人群。（3）真阳性，假阳性，假阴性和真阴性、灵敏度、特异性或者上述指标可通过文献数据计算得到。

排除标准：（1）多次报道或重复发表的文献仅选择数据最全、最近更新的研究。（2）案例报告、荟萃分析、评论或评论。（3）灵敏度、特异性及样本数据无法获取。

1.2 文献检索策略

计算机检索知网（CNKI）、万方、维普等数据库，搜集Anti-CCP、RF 或Anti-CCP 抗体与RF 联合对类风湿关节炎的诊断研究。手工检索纳入研究的参考文献，以补充获取相关文献。

1.3 文献筛选和数据提取

由2 名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对。如有分歧，则通过讨论或与第三方协商解决。文献筛选时首先要阅读文题，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读以确定是否纳入。资料提取内容包括：第一作者、发表年份、研究地区、样本量、患病例数、诊断标准、真阳性，假阳性，假阴性和真阴性、灵敏度、特异性等。

1.4 纳入研究的偏倚风险评价

本研究采用Review Manager 5.4 软件绘制的漏斗图来检验文献发表偏倚。文献数据较为对称且分布集中，说明文献数据质量较高，整体可信度较为确信，见图1。

图1 Anti-CCP抗体、RF及联合诊断试验漏斗图

1.5 统计学方法

采用Meta Disc1.4 软件进行统计分析。定量合并敏感度、特异度，绘制合并ROC曲线，并进行异质性检验。若存在异质性，采用随机效应模型进行数据分析，反之，采用固定效应模型进行分析。

2 结果

2.1 文献筛选结果

最终纳入研究文献18 篇［5-22］，其中12 篇包括Anti-CCP抗体和RF联合诊断。纳入研究基本特征见表1。

表1 纳入研究基本特征

2.2 异质性检验

本文采用统计量进行异质性检验，＜50%，提示异质性可忽略，采用固定效应模型。≥50%，提示存在实质性的异质性，采用随机效应模型。经RevMan 计算，Anti-CCP 抗体对RA 诊断的=69%，RF 对RA 的=84%，Anti-CCP 抗体和RF 对RA 的=88%。因此本研究采用随机效应模型计算合并量。

2.3 Anti-CCP抗体对RA的诊断价值

采用随机效应模型计算合并效应量，Anti-CCP抗体对RA诊断的敏感度、特异性、阳性似然比（LR+）、阴性似然比（LR-）、诊断比数比（DOR）分别为0.715（0.694～0.736）、0.914 （0.901～0.925）、10.027 （7.001～14.361）、0.310（0.271～0.354）、33.800（23.095～49.467）。另外绘制Anti-CCP 抗体对RA 的诊断SROC 曲线，其线下曲线面积（AUC）为0.869，见图2。

图2 Anti-CCP抗体对RA的诊断SROC曲线

2.4 RF对RA的诊断价值

采用随机效应模型计算合并效应量，RF对RA诊断的敏感度、特异性、阳性似然比（LR+）、阴性似然比（LR-）、诊 断 比 数 比（DOR）分 别 为0.761 （0.741～0.781）、0.790 （0.772～0.806）、3.605 （2.896～4.487）、0.306（0.250～0.375）、12.158（8.129～18.184）。另外绘制RF 对RA 的诊断SROC 曲线，其线下曲线面积（AUC）为0.837，见图3。

图3 RF对RA的诊断SROC曲线

2.5 Anti-CCP抗体和RF对RA的诊断价值

采用随机效应模型计算合并效应量，Anti-CCP抗体和RF 对RA 诊断的敏感度、特异性、阳性似然比（LR+）、阴性似然比（LR-）、诊断比数比（DOR）分别为0.71（0.692～0.742）、0.934（0.922～0.945）、11.825（7.059～19.807）、0.300（0.243～0.371）、46.783（26.998～81.066）。另外绘制Anti-CCP抗体和RF对RA的诊断SROC曲线，其线下曲线面积（AUC）为0.935，见图4。

图4 Anti-CCP抗体和RF对RA的诊断SROC曲线

3 讨论

进行RA 诊断试验研究，其关键是要确定“金标准”，各种筛选方法均以金标准为依据。本研究的RA 诊断标准主要还是依据临床表现诊断，但其操作困难，因此寻找一些灵敏度和特异度高的诊断方法进行筛查诊断非常有必要。本研究根据文献报道较多的采用Anti-CCP 抗体、RF及联合方法进行筛查，由于各种方法的灵敏度和特异度范围不一致，而且不同方法的灵敏度、特异度权重系数不一。因此，通过Meta-DiSc 进行合并后得到综合灵敏度、综合特异度、综合诊断优势比可以更直接比较各种方法的诊断效果。

SROC 法是诊断试验综合评价的常用Meta 分析方法。Anti-CCP 抗体诊断试验Meta 分析结果显示其灵敏度为0.715，特异度为0.914，阳性诊断优势比为33.80，综合准确度为0.869；RF诊断试验Meta分析结果显示其灵敏度为0.761，特异度为0.790，阳性诊断优势比为12.158，综合准确度为0.837；Anti-CCP抗体与RF联合诊断试验Meta分析结果显示其灵敏度为0.71，特异度为0.935，阳性诊断优势比为46.783，综合准确度为0.934 7。由此可知，相比RF，Anti-CCP抗体诊断RA能够获得较高准确度的和特异度，但Anti-CCP 抗体与RF 联合诊断RA 的准确度和特异度更高。因此，建议临床上使用Anti-CCP抗体与RF联合诊断RA，便于早期发现，早期治疗，减轻患者身心健康。

虽然本研究通过各种途径，尽可能全面收集有关研究文献，并制定严格的纳入与排除标准，以减少选择偏倚等因素对研究可靠性和真实性的影响。但可能仍存在许多不足之处。检索文献主要为国内主要数据库内中文文献，研究对象主要为中国居民，从而忽略了国家、地理区域、语言、生活习性等因素产生的偏倚影响。另外，研究的文献中，对于没有代表性、样本数量较小的文献没剔除。考虑到诸多的问题，建议在以后的工作中严格按照国际STARD要求进行诊断试验设计和报告，以保证研究的高质量，为临床医学的证据提供真实、可靠的资料，以便于今后更好地进行诊断试验Meta 评价研究。