噻托溴铵/奥达特罗治疗 C、D 组慢性阻塞性肺疾病稳定期患者的效果

夏婉飞 黄国华 古 辉 李雪平 陈少立 刘兆男

佛山市高明区人民医院（佛山 528500）

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary diseases，COPD）是一种临床表现为持续性气流受限的可预防和治疗的呼吸系统疾病，具有患病率、病死率高等特点，目前已成为全球性公共卫生问题。临床实践表明［1-2］，COPD的临床治疗目标以改善患者肺功能、缓解症状、延缓病情恶化以及提高生活质量作为重点。2019 年GOLD 指南提出，对于C、D 组 COPD稳定期患者，推荐采用吸入糖皮质激素/长效β2受体激动剂（inhaled corticosteroid/long-acting-β-agonist，ICS/LABA）或使用长效抗胆碱能药物（long-acting muscarinic antagonists，LAMA）联合吸入治疗。本研究旨在通过对噻托溴铵/奥达特罗和布地奈德/福莫特罗吸入治疗C、D 组 COPD稳定期患者的临床效果和安全性进行对比，探讨更有效、更安全的临床治疗方案。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2021年1月—2021年10月期间在本院就诊治疗的C、D 组COPD稳定期患者70例，按照随机数字表达均分为研究组（35例）和对照组（35例）。纳入标准：①诊断符合《2019 版慢性阻塞性肺疾病全球倡议（GOLD指南）》［3］中COPD稳定期的诊断标准；②年龄范围 40～79 岁；③肺功能指标 FEV1/FVC＜70%；④GOLD 肺功能分级为3～4 级（C、D组）；⑤获得患者的知情同意及医学伦理委员会的批准（伦理批件号：2020107）。排除标准：①罹患肺癌、间质性肺炎等疾病；②免疫系统疾病、造血系统疾病；③对治疗药物有严重过敏反应；④心功能障碍；⑤严重的肝肾功能障碍。2组患者的年龄、性别、BMI、COPD病程、吸烟年限、WBC、COPD评估测试（COPD assessment test，CAT）评分、呼吸困难指数（modified medical research council dyspnea scale，mMRC）评分和COPD分级等一般资料的比较无差异（P ＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法

2组患者均给予吸氧、常规抗炎、氨茶碱、化痰、按需使用沙丁胺醇吸入及营养支持措施。研究组给予噻托溴铵／奥达特罗（商品名：思合华能倍乐，德国勃林格殷格翰药业有限公司，注册证号：H20180037，规格：2.5/2.5 mg /喷）治疗，2 喷/次，1 次/天。对照组给予布地奈德/福莫特罗（商品名：信必可都保，AstraZeneca AB公司，批准文号：H20090773，规格：320 mg：9 mg/吸）1吸1次，2 次/天。2组均持续治疗6个月，期间若出现急性加重，则按 GOLD 指南处理重新住院治疗，稳定后可继续进入本研究。

表1 一般资料比较 n=35

1.3 观察指标

收集2组患者的年龄、性别、BMI、COPD病程、吸烟年限、白细胞（white blood cell，WBC）、CAT评分、mMRC评分和COPD分级等一般资料。观察比较2组患者治疗前和治疗6个月后的COPD患者CAT评分、mMRC评分和肺功能指标。其中CAT评分范围为0～40 分，评分越高代表COPD疾病状态越严重。mMRC评分按0～5级依次计0～5分，分级越高表示呼吸困难程度越高。肺功能指标包括第1秒用力呼气容积（forced expiratory volume in 1second，FEV1）、FEV1%预计值（Forced expiratory volume in 1s predicted，FEV1%pred）、用力肺活量（Forced vital capacity，FVC）以及FEV1/ FVC比值。并记录治疗期间患者的住院时间、全身激素使用时间、急性发作以及口干、恶心/呕吐、声音嘶哑和口腔感染等不良反应发生情况。

1.4 统计学方法

利用SPSS 19.0软件进行统计。计量资料以（±s）表示，行t检验；计数资料以率（%）表示，行χ2检验。以P＜0.05代表差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 肺功能指标的比较

见表2，2组COPD患者的肺功能指标包括FEV1、FEV1%pred、FVC、FEV1/ FVC的比较无差异（均P＞0.05）。治疗6个月后2组COPD患者的肺功能指标均提高，且研究组COPD患者治疗后的FEV1、FEV1%pred、FVC、FEV1/ FVC水平均高于对照组（均P＜0.05）。提示治疗后研究组患者的肺功能指标改善程度相比对照组治疗改善程度更高。

表2 2组患者治疗前后肺功能指标的比较 （±s ，n=35）

表2 2组患者治疗前后肺功能指标的比较 （±s ，n=35）

分组FEV1/L FEV1%pred/% FVC/L FEV1/ FVC/%治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后研究组 1.05±0.13 2.75±0.25* 43.76±6.23 64.34±6.90* 2.36±0.24 3.96±0.22* 44.49±6.85 69.44±8.56*对照组 1.09±0.16 2.23±0.18* 42.52±5.17 68.78±7.25* 2.41±0.31 3.49±0.26* 45.23±7.72 63.90±8.91*

续表

2.2 住院时间、mMRC评分、CAT评分、急性发作及激素使用时间的比较

见表3，研究组的COPD患者住院时间相比对照组明显更短；研究组COPD患者治疗6个月后mMRC评分和CAT评分均低于对照组；而在治疗期间，研究组COPD患者的急性发作和糖皮质激素使用时间＞30 d的例数相比对照组更少，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。

表3 2组患者住院时间、mMRC评分、CAT评分、急性发作及激素使用时间的比较 （±s ，n=35）

表3 2组患者住院时间、mMRC评分、CAT评分、急性发作及激素使用时间的比较 （±s ，n=35）

组别 住院时间（s x± ，d）mMRC 评分（s x± ，分）CAT 评分（s x± ，分）急性发作（次，%）糖皮质激素使用时间＞30 d（次，%）研究组 10.47±2.47 1.28±0.63 11.35±2.18 4（11.43） 8（22.86）对照组 12.69±2.51 1.79±0.70 13.09±1.93 11（31.43） 16（45.71）t/χ2 3.730 3.204 3.536 4.158 4.058 P＜0.001 0.002 0.001 0.041 0.044

2.3 不良反应的比较

见表4，2组患者治疗期间的口干、恶心/呕吐、声音嘶哑和口腔感染的药物不良反应总发生率比较差异有统计学意义（P＜0.05）。通过饮水、口服维生素B2、温水或NaHCO3溶液漱口和抗感染治疗后上述不良反应症状均消失。而2组患者均未出现肺炎、心率或精神失常、免疫抑制、骨质疏松骨折、肝功能损伤、消化道溃疡等严重不良反应。

表4 2组患者不良反应的比较 n=35，n（%）

3 讨 论

依据GOLD 指南更新建议，COPD患者按照临床症状以及病情严重程度可分为A、B、C、D组，其中A、B组代表轻、中度COPD患者，往往无明显临床症状，而C、D 组代表COPD 病情重度和极重度［4］。临床实践表明，C、D 组 COPD 患者经常因反复咳嗽、气喘等症状长期接受家庭氧疗、祛痰等护理治疗，且容易急性发作而需住院治疗［5］。而长效支气管扩张剂药物包括LABA和LAMA，相比短效支气管扩张剂的起效持续时间更长，改善呼吸困难症状和肺功能效果更令人满意，被GOLD 指南推荐为C、D 组COPD稳定期患者的首选治疗药物［6-7］。而ICS/LABA或LAMA吸入治疗是C、D 组COPD稳定期患者的主要治疗方案。

噻托溴铵是首个被批准用于COPD维持治疗的LAMA药物，能选择性与M1、M3受体结合从而缓解支气管平滑肌的痉挛，继而扩张支气管，促进COPD患者肺通气功能的改善［8］。奥达特罗属于新一代LABA药物，与福莫特罗的作用机制类似，可与β2受体结合，通过激活cAMP信号通路促进PKA等蛋白激酶磷酸化，从而抑制中性粒细胞聚集与活化，减少炎症因子CRP、TNF-α、IL-1β、IL-8等释放，最终达到抑制气道炎症、舒张气管的作用［9］。且相比福莫特罗，奥达特罗的起效作用更迅速，且因药物分子半衰期更长，药效更为持久，单日单次用药便能满足患者治疗需求，因此明显提高了COPD患者的用药依从性［10］。本研究结果显示，相比吸入布地奈德/福莫特罗的对照组，以噻托溴铵/奥达特罗治疗的C、D 组COPD稳定期患者的肺功能指标FEV1、FEV1%pred、FVC、FEV1/ FVC的改善程度更好，且有效缩短了患者住院时间，降低mMRC评分和CAT评分，急性发作和糖皮质激素使用时间＞30 d的例数亦更少。这可能与LABA和LAMA的作用机制不同，联合应用噻托溴铵/奥达特罗治疗COPD患者相比单药使用LABA或LAMA的支气管扩张作用更强，能明显发挥出叠加效应的治疗效果紧密相关［11］。陈丽珺等［12］研究亦证实，噻托溴铵治疗极重度COPD患者的疗效明显优于ICS/LABA，且能更显著地减少COPD急性加重及住院次数。何静春等［13］研究认为，相比单独吸入布地奈德/福莫特罗治疗，联合噻托溴铵被证明能更好地稳定COPD患者肺功能，有效减少C、D 组COPD患者的急性发作次数和静脉使用激素时间，从而避免长期使用激素导致的不良反应。而布地奈德/福莫特罗作为ICS/LABA的复方制剂，二者具有协同作用，利于同时控制患者的气道炎症和气道高反应性。但长期使用 ICS 会导致骨质疏松、感染、皮肤变薄等激素副作用风险增加［14］，越来越被临床学者们所关注。本研究结果亦显示，相比ICS/LABA治疗的对照组，观察组COPD患者的口干、恶心/呕吐、声音嘶哑和口腔感染的药物不良反应总发生率更低，药物安全性更好。这可能与本研究中对照组中糖皮质激素使用时间＞30 d的患者比例更高有关。

综上所述，噻托溴铵/奥达特罗治疗C、D 组COPD稳定期患者的肺功能指标改善更佳、急性发作次数更少、全身激素使用时间更短，通过降低mMRC评分和CAT评分有效改善患者的临床症状提高了患者生活质量，通过缩短患者住院时间从而减少了治疗费用。且药物治疗不良反应率更低，安全性更好，值得临床推广。