狼疮肾炎合并静脉血栓栓塞的危险因素

岳润芝,高聪聪,张纯祎,王倩倩,姚孟辉,代萌萌,郑朝晖

(郑州大学第一附属医院 风湿免疫科,河南 郑州 450000)

狼疮肾炎(lupus nephritis,LN)是系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)常见的严重器官损害之一,临床可表现为蛋白尿、肾病综合征、伴肾功能损害的急进性肾小球肾炎等。LN具有血液高凝状态和组织炎症反应的特征[1],这导致静脉血栓栓塞(venous thromboembolism,VTE)的风险增加。VTE包括下肢深静脉血栓(deep venous thrombosis,DVT)、肺栓塞(pulmonary embolism,PE)等,既往报道SLE患者发生VTE的风险是一般人群的3.04～4.46倍[2-3],合并 LN的SLE患者发生VTE的风险是未合并LN者的6倍,其他危险因素有吸烟史、疾病活动、合并感染、低蛋白血症、抗磷脂抗体(antiphospholipid antibodies,aPLs)阳性及应用糖皮质激素出现的代谢异常等[4]。VTE临床症状不典型,易被原发疾病掩盖,既往报道恶性VTE事件确诊后3个月内死亡率可达15%[5]。一项10 a期的生存随访分析显示,血栓事件是SLE患者最常见的死亡原因之一,占比26.5%[6]。此外,VTE还与SLE患者的住院死亡率、出院致残率和住院费用显著升高相关[7]。因此,预防VTE对提高LN患者的生存率及改善长期预后具有重要意义。本研究通过对郑州大学第一附属医院2019年4月至2022年3月收治的LN患者进行回顾性分析,探讨LN患者合并VTE的临床特点和风险因素,以提高对该类疾病的认识,早期识别高危患者,及时采取干预措施,减少VTE致死性事件的发生,进而提高LN患者的生活质量,改善预后。现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象选取2019年4月至2022年3月就诊于郑州大学第一附属医院的LN合并VTE患者为研究对象,收集临床资料进行整理分析,随机抽取2倍数量的同期就诊的未合并VTE的LN患者作为对照。LN患者纳入标准:(1)符合2019年欧洲抗风湿病联盟/美国风湿病学会的SLE分类标准[8];(2)符合LN临床诊断,即24 h尿蛋白定量>0.5 g或尿常规示尿蛋白3+及以上,或出现管型尿;或经肾脏穿刺活检病理证实为LN。VTE纳入标准:具备肺动脉CT造影检查(computed tomography angiography,CTA)、超声或血管造影(digital subtraction angiography,DSA)等影像学证据[9]。排除标准:(1)合并系统性硬化症、皮肌炎、类风湿关节炎等其他弥漫性结缔组织病者;(2)合并妊娠、手术、骨折、静脉置管、肿瘤等显著静脉血栓形成危险因素者。

1.2 观察指标对研究对象入组时的一般资料、系统性红斑狼疮疾病活动指数2000(systemic lupus erythematosus disease activity index 2000,SLEDAI-2K)、实验室检查、肾脏病理、药物应用等数据进行统计。实验室检查包括血尿常规、生化指标、凝血指标、24 h尿蛋白定量、炎症指标、免疫学指标等。肾功能不全定义为肾小球滤过率<60 mL·min-1·1.73-1·m-2。高脂血症定义为总胆固醇>5.7 mmol·L-1和(或)甘油三酯>1.7 mmol·L-1。aPLs阳性定义为狼疮抗凝物、抗β2-糖蛋白抗体、抗心磷脂抗体中1种及以上为阳性。肾脏病理依据2003年国际肾脏病学会分型标准[10]共6型:Ⅰ型(轻微系膜病变LN)、Ⅱ型(系膜增生性 LN)、Ⅲ型(局灶增生性 LN)、Ⅳ型(弥漫增生性LN)、Ⅴ型(膜性 LN)、Ⅵ型(晚期硬化性LN)。药物应用包括泼尼松(若为其他糖皮质激素则换算为等效剂量的泼尼松)、羟氯喹和免疫抑制剂(包括吗替麦考酚酯、他克莫司、环孢素、环磷酰胺、来氟米特)。

2 结果

2.1 统计描述

2.1.1一般资料 2019年4月至2022年3月于郑州大学第一附属医院住院合并VTE且符合纳排标准的LN患者共46例(下文称LN-VTE组),随机抽取同期未合并VTE的LN患者92例作为对照组(下文称LN组)。LN-VTE组男8例,女38例,年龄分布于15～68岁;LN组男12例,女80例,年龄分布于16～71岁。46例LN-VTE患者中有PE 8例,其中4例合并DVT,1例合并下腔静脉及左肾栓子形成;DVT 36例,其中单纯的肌间静脉血栓有27例,占比75.0%;2例为颈内静脉血栓(已排除置管因素)。LN-VTE组的病程较LN组更短(P<0.05),中位病程为9个月。两组患者的年龄、性别、体重指数(body mass index,BMI)、SLEDAI-2K的差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 LN组与LN-VTE组的一般资料、疾病活动度比较

2.1.2检验、检查、治疗 相比于LN组,LN-VTE组中D-二聚体的水平、C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)>10 mg·L-1的比率、aPLs阳性的比率更高(P<0.05);两组患者的贫血、肾功能不全、低蛋白血症、高球蛋白血症、24 h尿蛋白水平、红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate,ESR)>20 mm·h-1的比率、低补体血症及抗双链DNA(double-stranded,ds-DNA)抗体阳性(>100 IU·mL-1,酶联免疫吸附法)的差异无统计学意义(P>0.05)(表2)。

研究对象中接受肾脏病理活检的患者共125例,病理类型以Ⅳ型、Ⅴ型(或合并Ⅴ型)LN为主,未见Ⅰ型、Ⅵ型LN。LN-VTE组共41例,其中Ⅳ型LN患者20例,占比48.8%;Ⅴ型或合并Ⅴ型LN患者17例,占比41.5%。LN组共84例,其中Ⅳ型LN患者29例,占比34.5%;Ⅴ型或合并Ⅴ型LN患者44例,占比52.4%。两组患者的各型肾脏病理占比分布的差异无统计学意义(P>0.05)(表2)。

在治疗方面,LN-VTE组的泼尼松日用量较LN组更高(P<0.05),两组患者羟氯喹、免疫抑制剂应用比率的差异无统计学意义(P>0.05)(表2)。

表2 LN组与LN-VTE组的检验、检查、治疗比较

表2(续)

2.2 危险因素分析取上述表2分析中P<0.05者纳入多因素logistic回归分析。LN患者发生VTE赋值为1,未发生VTE赋值为0。最终进入回归方程的自变量有病程(单位:月)、D-二聚体(单位:mg·L-1)、合并高脂血症(赋值“是=1,否=0”)、CRP>10 mg·L-1(赋值“是=1,否=0”)、aPLs阳性(赋值“是=1,否=0”)、泼尼松日用量(单位:mg)。结果显示合并高脂血症(OR=3.831,P=0.019)、CRP>10 mg·L-1(OR=3.865,P=0.013)、aPLs阳性(OR=4.968,P=0.003)在多因素回归中有统计学意义(P<0.05),且回归系数均为正值,提示其与疾病发生呈正相关,是LN患者合并VTE的独立危险因素(表3)。

表3 LN合并VTE的多因素logistic回归分析

3 讨论

血栓形成的三要素,即血管内皮损伤、血流瘀滞和血液高凝状态,LN患者发生VTE的机制可涉及上述各个方面。除了疾病活动和aPLs抗体所致的血管内皮损伤、炎症细胞分泌的促凝因子以及长期应用糖皮质激素,LN患者存在血小板功能亢进、血容量不足、低蛋白血症、继发的高脂血症和高血压等均可增加血栓形成的风险[11]。本研究回顾性分析了LN患者合并VTE的临床特点和影响因素,发现合并高脂血症、CRP>10 mg·L-1、aPLs阳性是LN患者合并VTE的独立危险因素。

本研究发现合并高脂血症可使LN患者发生VTE的风险增加2.8倍。高脂血症作为传统的心血管危险因素,其与动脉血栓事件的相关性已被广泛认可。甘油三酯、胆固醇水平的升高能加快血细胞沉降、提高血液黏稠度并减慢血流速度,低密度脂蛋白水平的升高可损害血管内皮,参与血栓的形成。也有研究报道了高脂血症与狼疮患者发生VTE的相关性,SLE合并VTE患者可出现包括总胆固醇(OR=1.420,P<0.001)、甘油三酯(OR=1.411,P=0.003)、低密度脂蛋白(OR=1.519,P=0.001)在内的血脂异常升高[12]。

CRP作为急性时相反应蛋白,其升高多见于机体感染或组织损伤时。CRP可通过激活补体和加强吞噬细胞的功能起到调理作用,从而清除入侵机体的病原微生物和损伤、坏死、凋亡的组织细胞。已有多项研究表明静脉血栓形成直接受到CRP升高的影响,CRP还是预测中断抗凝后VTE复发的潜在生物标志物[13]。本研究的组间差异分析显示合并VTE的LN患者血液中CRP水平较高,这与既往基于SLE患者的研究结果[11,14]一致。这证实了在LN患者中CRP与VTE仍具有独立相关性,或可在LN发生VTE的风险预测中发挥一定作用。

既往研究报道了aPLs阳性是SLE患者发生VTE的独立危险因素,风险为3～10倍不等[15-16],与本研究结果相近。aPLs是一组结合负电荷磷脂的自身抗体,可与细胞表面的β2糖蛋白结合激活内皮细胞、单核细胞和血小板,并通过损伤内皮细胞、活化血小板及中性粒细胞影响炎症通路、造成凝血系统紊乱、激活补体系统等多种机制参与静脉血栓的形成[17-18]。血管内皮细胞损伤是血栓形成的关键步骤之一,aPLs可与内皮细胞表面的膜联蛋白A5结合,激活NF-κB信号通路,促进组织因子TF表达,从而激活凝血系统。aPLs抗体阳性的SLE患者血清激活异源血小板的能力更强,这可能是含有aPLs的免疫复合物与血小板结合后,随后通过经典途径激活补体系统所致,Lood等[19]研究证实SLE合并VTE的患者血小板上沉积的C1q、C3d和C4d水平升高。

本研究中LN-VTE组的病程相较LN组更短,与既往报道的数据一致[3,16],这可能是疾病早期炎症活动水平较高所致。临床上Ⅴ型LN多表现出大量蛋白尿、低蛋白血症、高脂血症的特点,这些通常被认为是VTE发生的危险因素。但从本研究收集到的资料来看,两组患者的LN病理类型分布未表现出统计学意义上的差异。这支持了LN与VTE的相关性不局限于Ⅴ型狼疮的观点,一项对534例多种族LN患者的回顾性研究显示,Ⅲ/Ⅳ型和Ⅴ型LN患者发生VTE的风险差异无统计学意义(OR=0.82,95% CI: 0.45～1.48)[20]。

在治疗方面,组间差异分析显示LN-VTE组患者的日泼尼松用量比LN组高,但多因素logistic分析中并未显示出风险性(OR=1.004,P=0.208),这可能是受LN-VTE组病程较短的影响。未来需增加随访或对患者病程进行分层以验证结论的真实可靠性。本研究中两组患者羟氯喹、免疫抑制剂应用的差异无统计学意义。羟氯喹已被证实为VTE发生的保护因素[4,16],而免疫抑制剂在LN中对VTE的影响存在争议。免疫抑制剂通过抑制炎症反应来治疗自身免疫性疾病,这可以预防血栓事件的发生。但免疫抑制剂也可引起血管内皮损伤,促进血小板聚集和血栓形成,提高VTE发生的风险[21]。本研究为单中心回顾性研究,容易存在信息偏倚,且LN患者用药情况复杂,难以量化,未来需进行大规模、多中心及前瞻性研究以获取更准确的结果。

总而言之,对于合并高脂血症、CRP>10 mg·L-1、aPLs阳性的LN患者应警惕VTE的发生,加强监测,及时行相关影像学检查,尤其是在疾病的早期。