重视消化系统衰老的特点和规律研究

庄艳,郑松柏

复旦大学附属华东医院老年消化科,上海 200040

随增龄,消化系统从形态结构基础到功能均会发生一系列的退化表现,又称之为衰老。这些变化影响消化系统的运动、消化、吸收和代谢等多种功能,不仅使老年人消化系统对疾病的易感性增加,而且也直接或间接地参与了老年人诸多消化系统疾病的发生发展。因此,了解消化系统衰老的特点和规律,对阐明老年人消化疾病的发病机制、临床特点并制订相应的诊疗措施,具有重要意义。

1 口咽部

口咽部的衰老主要有:(1)牙齿出现松动和脱落,牙龈萎缩,颞下颌关节磨损,咀嚼肌萎缩,导致咬合力下降,这些变化导致食物的摄取和粉碎难度增加。(2)唾液腺腺体变小,腺泡萎缩减少,部分腺泡细胞发生空泡变性,周围脂肪浸润增加,腺体导管周围纤维化,唾液腺基础分泌量减少,唾液中钙和黏蛋白含量下降,引起口干、味觉异常和口腔卫生不良。(3)味觉和嗅觉钝化,味蕾更新迟缓与老年人食欲减退甚至厌食有关。(4)舌肌萎缩,舌上举力和舌驱动力降低,吞咽反射刺激阈值升高,咽部传导时间延长,咽部收缩幅度降低,老年人这些口咽部的动力改变,与临床上老年人常见的咽部食物滞留和吞咽障碍关系密切。

2 食管

老年人的食管存在一系列的动力障碍,称为老年性食管(presbyesophagus)。包含有:(1)食管上括约肌(upper esophageal sphincter, UES)收缩力下降,食管松弛延缓;(2)食管收缩幅度改变,存在多相替补收缩波,但多为无效蠕动;(3)食管管壁顺应性扩张减退;(4)食管下括约肌(low esophageal sphincter, LES)张力下降,完全松弛困难。但随着诊断技术的发展有些不同的结论, Besanko等[1]的最新研究只发现了与衰老相关的LES张力基础压力仅有下降趋势以及在松弛时有细微变化,可能和食管内在肠道神经元的缺失有关。总体来说,老年人的食管改变主要为生理性改变,但确实增加了吞咽困难、误吸、食管内固体食物嵌塞、药丸性食管炎等情况的发生风险,少数老年人还会出现胸痛、进食哽噎感等吞咽困难的临床表现。

3 胃

胃是对食物进行暂时储存和初步消化的器官。关于胃酸的最新观念认为大多数老年人拥有良好的胃液酸化能力,存在低胃酸症的老年人仅为10%,主要是由严重的萎缩性胃炎(主要是自身免疫性胃炎)或幽门螺杆菌感染所致。胃酸主要由胃壁细胞分泌,人类胃壁细胞的形态及质子泵(H+-K+-ATP酶)的表达,随增龄不仅无显著退化表现,质子泵的活性反而有所增加,这些研究结果[2-3]支持老年人胃酸分泌能力的新观念,为老年人酸相关性疾病高发和首选抑酸剂治疗提供了理论依据。高龄老人胃主细胞质内酶原颗粒的形态退化、数量明显减少[4], 50岁之后胃蛋白酶的基础和峰值分泌量开始下降, 70岁后断崖式下降[5],为老年人消化不良高发和补充蛋白酶治疗提供了理论依据。老年人胃黏膜的防御-修复能力出现退化[6],例如黏液-碳酸氢盐屏障减弱、紧密连接破坏、上皮细胞再生能力减退、因动脉硬化引起胃黏膜血供减少等,是造成老年人慢性胃炎伴糜烂、胃溃疡、以及NSAID等药物相关性溃疡高发的重要原因之一。胃肠ICC(即Cajal间质细胞,为胃肠运动的起搏细胞)在衰老过程中数量下降,每十年约损失13%, ICC的缺失和/或损伤是胃轻瘫和慢性不明原因恶心呕吐的潜在基础。老年人餐后胃排空延迟,存在胃内食物分布异常,近端胃内食物过快流向远端胃,可能是老年人消化不良(主要是餐后不适综合征, postprandial distress syndrome, PDS)重要原因,为胃促动力药治疗PDS 提供了理论依据。

4 小肠

小肠主要功能是对食物进行消化吸收。老龄鼠小肠黏膜层萎缩,小肠绒毛高度、宽度和密度均降低。对衰老加速小鼠的研究[7]发现参与肠上皮细胞分化和营养物质消化吸收的基因的mRNA表达水平显著降低。人类小肠形态学研究很少,可能会发生一些形态学变化,但由于小肠长度有4～6米,黏膜面积大,储备功能强,通常不会严重到引起吸收不良。矿物质钙的吸收主要位于小肠,随增龄小肠黏膜上皮细胞胞浆中1, 25-二羟维生素D(1, 25-(OH)2Vit D)受体密度下降[8],导致钙的吸收减少,故适量补充活性维生素D、增加食源性钙或补充钙剂有助于防治老年人骨质疏松。目前认为年龄对小肠动力的影响并不显著,老年人的小肠运动较慢更常见于药物的不良反应以及伴随疾病(如长期糖尿病引起的自主神经病变)。

5 结肠

结肠在消化过程中主要吸收食物残渣中的水分,形成粪便,同时分泌一定量的黏液,润滑肠道促进粪便排出。衰老肠道杯状细胞减少,黏蛋白含量下降,导致黏液分泌减少。这可能是引起老年人便秘原因之一。衰老会影响肠上皮干细胞功能,引起过度增殖同时细胞凋亡增加,这也许与老年人结肠肿瘤的高风险相关。老年大鼠[9]结肠肌间神经丛的神经节密度和神经元数量减少,兴奋型神经元较抑制型神经元下降更为显著。这些神经元改变导致结肠传输时间延长,是老年人慢传输型便秘的重要原因。老年人结肠肠壁胶原增加、张力减退,易患便秘以及憩室病。老年人存在肠黏膜屏障老化,主要表现为肠壁黏膜厚度变薄,上皮细胞间紧密连接受到破坏,阻止微生物与上皮接触能力下降,同时肠道微生物多样性下降,肠道内具有抗炎作用的菌株(厚壁菌属及双歧杆菌属)比例下降,而某些促炎菌株(如肠杆菌属)丰度增加,抗炎因子与促炎因子分泌比例倒置,进一步导致肠黏膜上皮的通透性增加,削弱了肠黏膜屏障的保护功能。肠黏膜屏障老化引起免疫反应的年龄差异,这与老年人慢性低度炎症关系密切。

6 直肠和肛管

随年龄增加,直肠壁弹性下降,产生便意的压力阈值和感觉阈值增高,肠腔内最大静息压和排挤压下降,粪便通过时间延长。随增龄,肛管内括约肌逐渐增厚,其环肌层的各神经元亚型随增龄表达不一致,进一步引起肛管部分最大收缩压降低,同时对直肠容量扩张敏感性下降,还常伴有骨底肌肉组织和排便反射之间的低效协调。这些变化可能是老年人便秘、排便困难或大便失禁的重要原因之一。

7 肝脏

肝脏在增龄过程中出现重量体积下降,肝血流量减少,伴有脂褐素沉积,表现为为“褐色萎缩”。60岁平均肝脏重量为1 040 g, 90岁时可降至700 g[10]。老年人肝药酶的活性降低,药物转出减少、代谢率降低,大大增加了药物性肝损伤风险。衰老的肝细胞排列疏松紊乱,体积增大变圆,数量减少,边界模糊甚至消失;肝实质/间质比降低,其肝细胞内线粒体体积增大、数量减少,线粒体以及内质网面积分数均减少,脂褐素沉积增加,肝窦内皮细胞增厚,筛孔减少[11]。从上述可见,老年人肝脏的质与量都发生了不利改变,但肝脏储备功能和代偿功能强大,完全能满足健康老人日常生活需要。有研究指出[12], 90岁以上的长寿老人肝脏储备功能仍远远高于肝硬化受试者。然而,老化的肝脏在应对创伤、休克等应激时或者外来毒物药物等代谢物质时,其超量耐受能力降低,特别是高龄老人在遭受急性创伤、休克、罹患危重症时,易合并肝脏损害甚至肝功能衰竭,故应重视老年人肝脏功能的及时监测和保护。

8 胰腺

胰腺随着年龄的增长变化明显,胰腺质量从40岁开始有显著的降低趋势,其体积在30～39岁达到峰值后逐渐下降, 60岁以后萎缩加剧[13]。组织学及超微结构研究[14-15]显示:老年胰腺腺泡萎缩、间质增生、纤维化伴脂肪细胞浸润,腺泡细胞内酶原颗粒形态退化,密度降低。这些随增龄而引起的组织学变化均会导致胰腺储备功能和外分泌能力减退。25月龄大鼠胰岛数量以及胰岛β细胞内胰岛素原较12月龄大鼠数量明显减少,提示老年胰腺分泌胰岛素的胰岛β细胞数量减少[15], 这可能是老年人糖尿病高发的潜在基础之一。

综上所述,消化系统在增龄过程中出现的一系列复杂变化仍属于生理性的,但会引起其储备功能显著降低,对疾病的易感性增高,对应激和疾病耐受性减低。这些变化对宏观和微观营养元素的摄取、消化及吸收尽管有一定负面影响,但由于健康老年人消化系统储备功能强大,完全能够充分代偿,在保证摄入充足的情况下几乎不会造成营养元素缺乏。但是当老年人患有全身性系统性疾病或消化系统本身疾病时,与青年人相比更易发生消化功能紊乱,增加营养不良风险。随着老龄化的加剧,对消化系统老化规律和特点的深入研究显得尤为重要,这不仅可以解释众多老年人消化系统疾病发生、发展的基础及高发的原因,还能揭示老化的规律及其内在机制,对推进老年人消化系统疾病诊治水平的提高以及延缓衰老、促进健康老龄化具有重要意义。