垂体柄阻断综合征伴身高持续增长、重度脂肪肝1例

周玲玲 杨璐 瞿欢佳 张秋玲

作者单位：310015 杭州师范大学附属医院内分泌及代谢病科

垂体柄阻断综合征（pituitary stalk interruption syndrome, PSIS）是一种以垂体柄纤细或缺失、腺垂体发育不全和神经垂体异位为特征的临床综合征，患者常因激素缺乏的种类和程度不同而呈现不同的临床表现。PSIS 临床罕见，估计发病率为5/1 000 000，男女比例为2.3∶1[1]。本文报道1 例PSIS 伴身高持续增长、中重度脂肪肝患者，并结合文献及临床特点进行分析。

患者男，34 岁，因“身高持续增长10年”于2021 年12 月入住杭州师范大学附属医院。患者为第1 胎第1 产，足月臀先露难产，出生时身长体重不详，无唇腭裂等先天性面部畸形。患者幼时身高不及同龄人，生长速度慢，学习成绩中下游，青春期发育从未启始。就诊时（34 岁）仍童声、童貌，无喉结增大，无胡须、腋毛生长，无第二性征发育，近10 年身高进行性增长20 cm。父亲身高173 cm，母亲身高165 cm。家族中无类似病史。入院体检：皮肤苍白细腻，身高175 cm，指距173 cm，上部量72 cm，下部量103 cm，体重60 kg，BMI 19.6 kg/m2。智力、理解、计算能力无异常，会诊评估听力、视力、嗅觉无异常。双乳Tanner 分期Ⅰ期，因患者拒绝，未进一步进行外生殖器检查及睾丸超声检查。

患者住院期间行辅助检查，肝功能结果提示ALT 68 U/L（正常值＜50 U/L）、AST 64 U/L（正常值＜40 U/L）、ALP 126 U/L（正常值30～120 U/L）、γ 谷氨酰基转移酶119 U/L（正常值10～60 U/L）。垂体肾上腺轴检查示8：00 时促肾上腺皮质激素2.33 pmol/L（正常值1.6～13.9 pmol/L），皮质醇75.3 nmol/L（正常值172.2～496.6 nmol/L）；垂体甲状腺轴检查示促甲状腺激素4.64 U/L（正常值0.35～4.94 U/L），FT47.83 pmol/L（正常值9.01～19.05 pmol/L），FT31.24 nmol/L（正常值0.88～2.41 nmol/L）；垂体性腺轴检查（0.1 mg 曲普瑞林兴奋试验）示促黄体生成素0、30、60、90 min分别为0.02、0.04、0.03、0.04 U/L（0 min 正常值0.57～12.07 U/L），促卵泡刺激素0、30、60、90 min 分别为0.14、0.23、0.27、0.31 U/L（0 min 正常值0.95～11.95 U/L），总睾酮水平＜80 pg/ml（正常值2 400～9 500 pg/ml）；生长激素0.03 ng/ml（正常值＜8 ng/ml），胰岛素样生长因子-1（insulin-like growth factor 1，IGF-1）为23.9 ng/ml（正常值97.1～317.0 ng/ml）；骨骼代谢相关指标示25 羟维生素D 为21.76 nmol/L（正常值50～125 nmol/L），β胶原降解产物为1 634 pg/ml（正常值＜704 pg/ml），血钙磷、全段甲状旁腺激素、降钙素、骨钙素、Ⅰ型胶原氨基末端肽均在正常范围。X 线显示骨骺未闭合，骨龄延迟（图1）。骨密度检查示股骨颈骨密度值0.740 g/cm2，Z 值-1.8；L1～4骨密度值0.851 g/cm2，Z 值-1.7。人体成分测量仪（生物电阻抗）分析显示肌量减少，四肢骨骼肌肌量指数（appendicular skeletal muscle mass index, ASMI）为6.2 kg/m2。腹部超声及CT 示脂肪肝、肝实质密度普遍减低（图2）。肝脏瞬时弹性成像检查评估受控衰减参数（controlled attenuation parameter,CAP）值为352 dB/m，肝脏硬度测量（liver stiffness measurement, LSM）值为18.6 kPa。垂体增强MRI 显示垂体柄未见，异位垂体后叶（图3）。外周血染色体核型分析未见异常。

图1 患者的骨龄图

图2 患者的腹部CT平扫横断位图

图3 患者的垂体磁共振矢状位图

诊断：PSIS；垂体前叶功能减退（成人生长激素缺乏症，低促性腺激素性性腺功能减退，中枢性肾上腺皮质功能不全，中枢性甲状腺功能减退）；代谢相关性脂肪肝，肝功能异常；肌量减少；高TG 血症。予以醋酸氢化可的松（规格：20 mg/片，国药准字：H31021270，上海上药信谊药厂有限公司）、左甲状腺素钠（商品名：优甲乐，规格：50 μg/片，国药准字：H20140052，德国默克公司）、十一酸睾酮胶丸（商品名：安特尔，规格：40 mg/片，国药准字：H20091047，Catalent France Beinheim S.A 公司）替代治疗，患者无继续增高需求，决定待骨骺闭合后起始重组人生长激素（recombinant human growth hormone,rhGH）替代治疗。脂肪肝考虑与垂体前叶功能减退相关可能大，予激素替代治疗为主，辅助护肝治疗。讨论 PSIS 是一种罕见发育缺陷，有时合并胼胝体发育不全、视神经发育不全、唇裂腭裂、单中切牙畸形等中线发育异常表现，既往认为其发病与异常先露、难产、新生儿窒息史等围生期事件相关。大部分PSIS病例为散发，但也有家族聚集性PSIS病例的相关报道，部分PSIS患者也存在中线异常、范可尼贫血、Williams Beuren综合征即7q11.23区域缺失综合征等其他遗传异常[2-3]，提示在一部分PSIS人群中遗传改变是潜在的发病机制。研究发现了包含PROP1、LHX3、LHX4 等在内的基因参与垂体发育，是PSIS 可能的遗传致病因素。此外，近年来有学者报道CDON、GPR161、PROKR2、TGIF基因以及SHH信号通道突变可能亦参与PSIS的发生、发展[4]。

由于垂体柄的阻断及门脉系统的损毁，PSIS患者可存在不同程度的单一或联合性垂体激素缺乏，即使存在神经垂体异常，尿崩症仍然是罕见临床表现[5]。患者在不同年龄可出现不同的临床表现及起病模式，新生儿、幼儿期可出现黄疸、胆汁淤积、低血糖、低钠血症、小阴茎及隐睾等表现，儿童期及青春期常因生长发育迟缓、性发育延迟就医，更有以症状性癫痫或严重的肾上腺危象就诊时确诊[6-7]。

本例患者垂体前叶激素全面减低，垂体影像学三联征，故PSIS、垂体前叶功能不全诊断明确。但患者病程长、诊断时间迟，从未进行规范的激素替代治疗，具有以下罕见的特征。

患者基础生长激素-IGF1 水平明显低，但无身材矮小且身高持续增长。Wang 等[8]的研究发现PSIS 人群累及生长激素的比例为100%，因此患者普遍伴有生长迟缓，终身高不满意，身材矮小患者达到78.1%[9]，但关于身高正常甚至偏高的患者亦有报道[10-11]。生长激素在线性生长中固然重要，但有研究发现在各种原因的生长激素缺乏症（growth hormone deficiency，GHD）患者中，胰岛素、泌乳素水平的升高能够降低胰岛素样生长因子结合蛋白-3（insulin-like growth factor binding protein 3，IGFBP-3）水平，相对增加循环中游离IGF-1，使有限的IGF-1 发挥其生物效应，促进生长[12-13]。此外，Holloway等[14]的研究发现，瘦素能够直接诱导软骨细胞的增殖和成熟，刺激IGF-1 和IGF-1受体的基因表达，并认为瘦素可以作为GHD 患者的骨骼生长因子，在维持生长方面发挥作用。虽然GHD 人群身高增长的机制仍不明确，但该患者的身高持续增长考虑与性腺功能不全，骨龄明显落后，骨骺闭合延迟，较低水平生长激素的作用周期延长以及胰岛素抵抗带来的高胰岛素血症有关。

本例患者肝酶升高，肝脏相关检查提示中重度脂肪肝、重度纤维化，结合患者无用药饮酒史，肝脏病毒学检查、血清铁及铜蓝蛋白检查、自身免疫性肝病相关抗体检查结果均无异常，考虑代谢相关脂肪性肝病（metabolic associated fatty liver disease，MAFLD）。PSIS 人群脂肪肝、肝硬化等鲜有报道[15-16]。近年来，垂体前叶功能减退引起MAFLD 逐渐受到关注，并且目前认为其进展为肝硬化、终末期肝病迅速[17]。本例患者垂体柄未显示，提示垂体激素缺乏程度严重[18]。甲状腺功能减退状态下，外周胰岛素敏感性降低，肝脏脂肪分解能力降低，引起脂肪沉积[19]，甲状腺激素的补充能够减少肝内脂肪含量[20]。男性低雄激素水平会引起脂代谢异常、内脏脂肪堆积、胰岛素抵抗及慢性炎症状态。研究表明，低睾酮可能通过单磷酸腺苷活化蛋白激酶/固醇调控元件结合蛋白-1c/乙酰辅酶A羧化酶-1 通路，增加脂肪的从头合成导致肝脏脂肪变性[21]。同时，雄激素能激活清道夫受体，增强肝脂酶对磷脂、TG的水解及促进从胆固醇的逆向转运。因此对于男性，雄激素水平降低可能导致肝脏脂肪变。肝脏是生长激素作用的靶器官之一，成人生长激素缺乏症与脂肪肝的发生和严重程度相关，亦有研究发现MAFLD 患者中IGF-1 和生长激素水平低[22]。生长激素能够影响肝脏内脂肪的从头合成，亦通过生长激素受体-Janus激酶2-信号传导子与转录激活子5 通路作用于肝脏，改善线粒体功能，降低肝内氧化应激水平，减少炎性介质的产生，缓解机体胰岛素抵抗程度从而减少肝脏内脂肪沉积[23-24]。Ji 等[25]报道1 例肝硬化并发肝肺综合征的PSIS 患者在经过rhGH 及睾酮替代治疗后成功避免了肝脏移植，也有研究证实了rhGH 对肝硬化、肝衰竭患者的症状及预后的改善甚至逆转[26]。此外，研究发现MAFLD 与骨密度、维生素D 水平之间存在相关性[27]，维生素D 可能通过与肝细胞的维生素D 受体结合，上调葡萄糖转运蛋白4 的表达和改变游离脂肪酸代谢来增强胰岛素敏感性，通过补充维生素D能够改善肝脏内炎症，起到抗增殖和抗纤维化作用[28]。在本例患者中，笔者认为垂体功能减退尤其是生长激素缺乏和性腺功能减退，以及维生素D的缺乏共同导致了脂肪肝及肝纤维化。

成人生长激素缺乏会引起内脏脂肪增加及体重减少，本例患者虽无BMI 升高，但人体成分分析提示ASMI＜7 kg/m2，提示肌量减少。肌肉质量及力量的下降影响骨密度与骨质疏松的风险，同时本例骨密度结果提示Z值明显低，临近骨质疏松状态。生长激素及IGF-1对骨代谢的影响是通过其促进肌肉和骨骼的合成代谢以及增加成骨细胞分化介导的[29]，既往研究表明，GHD 患者的骨转换减少，而本例患者可能是生长激素缺乏持续时间长，影响峰值骨量获取，从而呈现更明显的骨形成及骨吸收状态。此外，睾酮也能直接或通过芳香化酶局部转化为雌激素间接作用于成骨细胞及骨细胞促进骨小梁的形成及维持[30]。因此对于本例患者，肌量减少、生长激素缺乏、性腺功能减低以及维生素D缺乏共同作用引起青年男性低骨量的状态。

本文病例报道存在不完善之处，首先未能对患者进行外生殖器检查及睾丸超声检查，后续性腺方面治疗的疗效仅能根据患者主观描述评判；另外患者虽存在臀先露难产的明确围生期损伤史，但经济原因仅进行外周染色体检查，未完善全外显子测序进一步排查是否存在致病基因。

PSIS 患者身高差异较大，不能单凭无身材矮小排除GHD 或PSIS 的诊断。PSIS 患者应作为脂肪肝筛查的目标人群，对脂肪肝病因的分析中也应该考虑垂体功能的评估；另外，应注重PSIS 患者骨质疏松的筛查及治疗。