中医药抗肝纤维化疗效评价的探索

赵 迪，徐 佳

1 北京中医药大学，北京 100029； 2 北京中医药大学第三附属医院，北京 100029

肝纤维化是现代医学提出的一种进展性病理学概念，常见于慢性肝病，如病毒性肝炎、酒精性肝病、药物性肝损伤等。正常生理情况下，贮脂细胞存储于肝细胞与内皮细胞之间的间隙，即Disse间隙，当贮脂细胞被激活成肝星形细胞时，肝星状细胞会分泌且大量堆积纤维，ECM 降解生成平衡失调，则导致肝细胞和肝血窦无法交换物质，由此形成肝纤维。

1 中医对于肝纤维化认识

传统医学中并没有肝纤维化病名的相关记载，但根据其临床症状，肝纤维化多对应于中医“胁痛”“积聚”“黄疸”等疾病。早在《黄帝内经》中就有胁痛记载，如《灵枢·经脉》篇云：“胆，足少阳之脉，是动则病口苦，善太息，心胁痛，不能转侧。”巢元方在其论著中详细论述了该病的病位主要在肝、胆、肾。关于积聚的病因病机早在《诸病源候论·积聚病》就有所阐述，积聚实则为脏腑受邪，邪气日久不去致使气机阻滞，血行不畅。詹理辉［1］认为，肝纤维化发病机制主要在于正不胜邪，气、血、湿、热、瘀、毒等多种病因因素作用下致使瘀阻脉络。符燕青等［2］提出“气阴两虚为之本，瘀血阻络为标。”刘定等［3］认为，肝纤维化的发展与肝脾肾功能变化是密切相关的。施维群教授认为，正虚湿邪留恋不退是肝纤维化进展中的主要矛盾，且指出在疾病初起时若用清利药则攻伐太过，正气难以恢复，会导致疾病难愈［4］。陈国良教授提出“湿-热-毒-瘀-虚”的理论，揭示了肝纤维化的动态发展过程［5］。袁今奇教授认为，在治疗肝纤维化过程中，不可一味攻邪，应注意扶助正气，调整脏腑功能，旨在防止本病的复发或恶化。袁今奇［6］教授认为，该病临床辨证时，应注意起病缓急，分清寒热虚实，把握湿热、气积、血瘀之孰轻孰重，以分别治疗。通过总结从古至今历代医家对肝系疾病的认识，笔者认为，肝纤维病位主要在肝，脾胃、肾、胆的功能变化也会影响疾病的发生发展，正气不足是其发病病机，气滞、血瘀、寒湿、热邪等是其主要病理因素，多种病因导致正虚邪恋，病程缠绵难愈［7］。以此为理论基础，扶正化瘀胶囊/片、复方鳖甲软肝片、安络化纤丸、强肝胶囊等中成药已应用于临床，且疗效显著。扶正化瘀胶囊/片，已完成在美国治疗慢性丙型肝炎肝纤维化的Ⅱ期临床试验［8］。但中医药治疗肝纤维化仍未能形成准确有效的临床疗效评价方法。

2 现有评估中医药治疗肝纤维化的指标及面临的问题

中医治疗疾病的核心要义为辨证论治，通过望、闻、问、切的诊疗方法获取患者的症状和体征，从而运用经方来达到治疗目的。2019 年肝纤维化中西医结合诊疗指南将肝纤维化的中医证型分为肝胆湿热型、肝郁脾虚型及肝肾阴虚型，并依据同病异治的原则提出了相应的治法［9］。随着中医的发展，中医药治疗肝纤维化的优势日渐凸显。经过大量的临床研究证实中医药对于肝纤维化的干预有明显的疗效。但目前在中医药治疗肝纤维化的疗效指标选取方面仍有一些不足，临床试验存在治疗肝纤维化疗效评价指标各异的现象［10-15］。有学者将与肝纤维化疾病无关的指标纳入评价范围之内，这在很大程度上影响了中医药治疗肝纤维化疗效评价指标的客观性与真实性。现代医学针对肝纤维化研究机制提出的治疗主要在于阻止肝损伤的进行性发展［9］。基于此，现代医学治疗肝纤维化的检验指标主要以理化指标、病理指标及影像学检查为主。而在现有的中医药诊疗系统中，中医药治疗临床疾病的疗效在很大程度上依附于医生的主观判断，缺乏客观证据的支持，因此越来越多的临床疗效量表应运而生。研究发现，评价中医药治疗肝纤维化的疗效标准中大都具有中医证候诊断量表或积分，中医证候诊断量表的制定依赖于量化条目的选择。目前量化条目主要为患者的症状体征及医学古籍、医案、名老中医经验等［10-16］，如此选择方式很强的主观性，且不能与试验者及受试者的表达方式相契合［17］。仍未有相关权威机构发表关于肝纤维化的证候量表，由此导致缺少标准化的发布和使用路径，临床实际推广应用仍然较少，多停留在临床科研领域［18］，这对于中医药临床的发展来说仍是一大短板。以中医药治疗肝纤维化为例，近年来，中医药对HF 的研究主要集中在针对预防肝损伤方面，因此大多数学者的临床试验依赖现代医学检测指标例如肝功能、血清肝纤维化四项等，部分学者在临床试验研究中未提及中医诊断指标，这就从侧面反映出，评估中医药治疗肝纤维化的疗效指标仍未达到标准化。可见不加以筛选地借鉴现代医学的临床研究方法，未能结合中医药自身的治疗特点，很难展示中医药治疗肝纤维化的真实水平。

3 关于临床疗效评价的方法学研究

传统医学中关于临床疗效的评价一直以来依靠医生的临床经验及患者舌脉及症状的改变，具有很大的主观性，暂未形成标准化诊断意见，而这一点也是中医难以走向国际化的重要阻力。现阶段广泛应用于临床实验的中医证候量表也存在一些短板，如从选择条目到制定量表再到量表的应用方面仍缺乏规范的临床验证，这也从侧面反映出现阶段的中医证候量表仍有一定的主观选择性，如何将临床疗效评价的主观性转变为客观真实的指标是关乎中医药未来发展的关键点。

3.1 建立数学模型评价中医疗效中医诊疗过程中始终遵循整体观，因此在中医药疗效评价中也应把握整体观的大方向，建立数学模型分析中药复方成分、配伍规律、疗效评价在一定程度上与中医的诊疗思维相契合。数学模型根据权重的赋权方式分为主观权重赋权法和客观权重赋权法，后者由主成分分析法和因子分析法组成［19］。主成分分析法能确定不同成分的权重，因此在选择中医药治疗肝纤维化的临床疗效评价方面更有优势。

目前中医药治疗肝纤维化主要从预防肝细胞损伤、促进ECM 合成与降解、影响脂质的过氧化等方面进行研究［9］，根据已经确定的肝纤维化的中医分型，分别对各型疾病进行评价指标的主成分因子分析。通过文献筛选后纳入2017—2022 年中国知网收录的50 篇相关文献，分析得出近几年中医药治疗肝纤维化大多选取临床指标、理化指标、安全性指标3 个层次为评估指标。将选取的临床相关指标结合2019 年肝纤维化中西医结合诊疗指南及相关专家共识得出共计17 个中医临床指标：面色晦暗、身目黄染、胁肋疼痛/刺痛、肋下痞块、腹胀、肢体困重、倦怠乏力、口干口苦、恶心呕吐、食少纳呆、便秘、腹泻、浮肿、小便黄赤、失眠多梦、舌质紫暗、烦躁易怒。将得到的17 个症状条目录入SPSS 分析软件进行主成分分析。通过以主成分分析为基础的综合计算得到特征根与方差贡献表以及初始因子载荷，见表1—2。用主成分中各个成分所对应的系数乘以其所对应的方差贡献率，除以6 个成分方差贡献率总和，得到每个指标的初始权重。通过此方法可得到纳入的17 条中医条目的权重，见表3。分析得出腹泻、食少纳呆、便秘、肢体困重、恶心呕吐、倦怠乏力、肋下痞块、胁肋疼痛、腹胀、浮肿、口干口苦权重均大于5%，可纳入疗效评价依据指标。由于本次主成分分析仅结合相关参考文献，未纳入临床相关数据，因此本次的主成分分析结果仅供临床疗效指标选取参考。在临床诊疗过程中，患者的诉求各有差异，因此在日常诊疗过程中，收集相关的临床表现，可为今后完善中医评价系统提供更多的临床支持。

表1 各成分方差贡献率

表3 各成分权重

表2 成分矩阵各成分初始因子载荷

3.2 基于循证医学建立个体化评价中医疗效系统循证医学对于完善中医疗效系统的作用日渐凸显。有学者以循证GAS 原则为基准建立中医证据个体适用性评价系统［20］。个体化的中医研究能有效规避目前临床研究中存在的漏洞。目前中医药临床研究大多选择随机方法开展相关中医药临床试验，导致患者个体化的辨证论治无法实现，从而影响临床效果的真实性。将每个肝纤维化患者进行自身前后对照试验或回顾性病例对照研究将会得到较为准确的疗效评估，但由于临床日常工作量巨大，难以实现针对每一个患者的系统的疗效评价。但可以在临床日常工作中将肝纤维化患者进行分类汇总，充分发挥中医辨证论治优势，以《2019年肝纤维化中西医结合诊疗指南》提出肝纤维化的中医证型主要分为肝胆湿热型、肝郁脾虚型以及肝肾阴虚型为基础［9］，结合临床收集同一证型的患者的相关数据资料，并纳入数据库进行研究。

4 总结

在某些疾病中，生物学指标并不是反映中医药对于疾病治疗的金指标，现代医学阻止肝纤维化的发生发展主要在于研究如何逆转相关通路，而中医药治疗的过程主要则在于扶正祛邪，因此在肝纤维化不同阶段理化指标的相关变化并不能直接的反映出中医药治疗肝纤维化的疗效，袁今奇教授在治疗肝纤维化的过程中发现患者发病的不同阶段，部分病例会出现肝功能转氨酶及胆红素的明显升高，随着不断治疗干预后的理化指标逐渐恢复正常。此种变化应考虑是人体正气不断提升，初始阶段正邪相争则会在一定程度上导致理化指标的异常增高，当正气逐渐恢复，则相应的理化指标数据也会恢复正常。以此推断，盲目的借鉴理化指标以判断中医药治疗肝纤维化疗效是不可取的，因此不断探究完善中医药治疗肝纤维化疗效评价系统才能使得中医药发展处于良好态势。