基于《黄帝内经》营卫学说探讨PD-1抑制剂相关性肺炎*

徐 龙 王锐卿 鞠宝兆△

（1.辽宁中医药大学，辽宁 沈阳 110847；2.北部战区总医院，辽宁 沈阳 110016）

近年来程序性死亡受体-1（PD-1）抑制剂使晚期肿瘤患者的生存期得到了明显延长，但也出现了许多与其相关的毒性反应，目前认为与机体免疫稳态的破坏有关［1］。PD-1 抑制剂所引起的免疫性肺炎，也被称为免疫检查点抑制剂相关性肺炎（CIP），真实世界中发病率最高可达13%～19%［2-3］，CIP所致死亡病例数占免疫检查点抑制剂相关性死亡数的28%［4］。针对此种情况，西医治疗药物主要为糖皮质激素，但可能带来机会性感染、抗肿瘤治疗效果下降、代谢异常等副作用，还有部分激素难治性肺炎缺乏有效治疗手段。中医药在CIP 的临床治疗中得到了较为广泛的应用，但中医对于CIP 的理论认识和实践方式仍需深入探讨［5］。《黄帝内经》营卫学说是中医关于机体免疫的重要理论认识，与现代免疫学相比既有契合之处，也有独到之处［6-8］。本文从营卫学说的角度辨析理解CIP 的病因病机、治疗及调护。现报告如下。

1 病因病机

1.1 药物热毒为首要病因 多数学者从患者应用PD-1抑制剂的普遍反应可以推断出PD-1抑制剂的中医属性为性温、味甘辛，具有升浮属性，归肺、脾经［9-11］。PD-1 抑制剂通过温煦机体、提振阳气、辛散邪气而发挥抗肿瘤作用，但应用日久或患者禀赋有偏，则可致温热之性太过，产生热毒之邪。肺主气，司呼吸，朝百脉，在营卫的生成和运行中居于核心地位。《灵枢·营卫生会》曰“人受气于谷，谷入于胃，以传于肺，五脏六腑皆以受气，其清者为营，浊者为卫”。肺为娇脏，不耐寒热燥湿诸邪之侵，肺脏受病则营卫不得疏布全身。现代研究证明，患者伴有基础肺病尤其是间质性肺疾病，以及吸烟、放疗史、高龄等均是CIP 的高危因素［12］，这些患者皆是肺脏本已受损，久失濡养，气阴两虚，化生内热，同气相求，因而更易受药毒内生热邪的袭扰。CIP患者除表现干咳或咯黄痰、胸痛、呼吸困难等热邪伤肺的症状外，还常出现发热、畏寒、纳差、乏力、倦怠、口干、舌红等卫阳不振、营阴失养等表现，危重者可现亡阴亡阳之象。

1.2 热伤肺络、痰瘀内阻、脾失健运是核心病机 营卫之气与脉伴行，《灵枢·营卫生会》指出“营行脉中，卫行脉外，营周不休”，而脉则“壅遏营气，令无所避”（《灵枢·决气》）。PD-1抑制剂输注于血脉，若温煦太过，则化为内生之热邪，循行于脉络，热盛则损伤肺络，久而营卫受损，气阴两虚［13-14］。肺失宣肃，气机不利，表现为咳嗽、胸闷、气短；营卫二气运行不畅，不能输布全身，卫外不固，易受外邪，出现发热、畏寒、咯痰等症。肺失宣肃，则通调水道失权，气化失常，液停为痰，血滞为瘀，痰瘀阻滞经络，进而与气机不利互为因果，加之热邪袭肺，形成热、痰、瘀互结之证。肺脏久虚，子盗母气，可导致脾气亏虚，运化失司。营卫来源于水谷精微，《素问·痹论》曰“营者，水谷之精气也……卫者，水谷之悍气也”。胃受纳水谷五味需要脾为其运化方可成为精微之气，《素问·奇病论》曰“夫五味入口，藏于胃，脾为胃行其精气”。若胃失受纳，脾失健运，则营卫气血化生乏源，而成虚劳之证，因此CIP 患者常表现出纳差、腹胀、乏力、失眠等症。营卫化生乏源，则肺阴无以滋养，肺气无以补充；脾气虚弱，水湿不得健运而生痰，气不行血而生瘀。因此肺脾两虚之时，CIP 病情易迁延、反复，逐渐加重，难以痊愈。

2 辨证要点

临床上轻度的CIP 患者可无明显不适，而患者常因肺CT检查而发现斑片状磨玻璃或实变阴影，西医无特殊药物干预。中医宜关注患者有无畏寒、疲乏、口干等表现，尤其需要结合舌象，如舌质黯苔薄黄常提示为热伤肺络、营阴亏虚之象。如患者出现新发咳嗽、咯痰、呼吸困难，或原有症状加重，常提示CIP 发展至中度以上，此阶段患者正虚邪实夹杂，以邪实为主。如患者干咳少痰，或痰黏难咯，甚则痰中带血，口唇鼻咽干燥，便干溲黄，舌红苔黄，则提示燥热伤肺，以呼吸道症状和干燥少津表现为审证要点。热邪进一步加重可出现气喘、鼻煽气灼、咽痛、痰少而黄、口渴、便秘、脉数等肺热炽盛的表现，血清白细胞介素-6 等如显著升高亦可为佐证。痰饮是CIP辨证要点之一，CIP患者常表现为无痰或痰黏难咯，可合并胸胁胀满、咳唾引痛等饮停胸胁的表现，还需注意患者是否合并畏寒恶风等表证。若患者以气喘为主，则反映气机受阻较甚，除辨痰饮外，还需仔细审查有无痰中带血或痰色发黑、舌质暗或舌下络脉紫黑、口唇发绀、胸痛等瘀血之象，血清D-二聚体、纤维蛋白原、血小板进行性升高可为佐证。喘证日久则子病及母、肺脾两虚，可见神情淡漠、少气懒言、食少纳呆、形寒肢冷，此时多数患者已应用较长时间糖皮质激素或其他免疫抑制剂，多表现为虚实夹杂，且易受风寒侵袭。综上所述，CIP 辨证过程中应着重辨痰饮、查津液、审营卫、分虚实。

3 治疗及调护

3.1 治法及方药 CIP始于PD-1抑制剂热伤肺络，因此CIP 初起应注意养阴润肺、清营凉血，可选百合固金汤、麦门冬汤加减，酌加丹参、牡丹皮、牛角、玄参等品。热性炎上，助气上逆，可酌加理气降气之品调畅气机，但需避免辛燥，可选苏子、杏仁、款冬花等。PD-1抑制剂应用日久，耗气伤阴，痰瘀阻滞，则需益气养阴补其虚，祛痰化瘀攻其实［11，14］。但无论补虚还是攻实均不可忽视对营卫的影响，补气应肺脾同补、培土生金，以资营卫化生之源，补气之药不可过于温补，以防更加耗伤营卫，补阴之药不可过于滋腻，以免生痰生瘀，妨碍营卫运行。以痰为主者可选生脉饮合小陷胸汤加减，以瘀为主者可选血府逐瘀汤加减，酌选党参、西洋参、黄芪、白术、山药等益气健脾。祛痰化瘀同时应加行气之品，以促进营卫周身循行，如川贝母、桔梗配伍陈皮，当归、丹参配伍川芎、枳壳等。西医多认为免疫检查点抑制剂相关毒性是过度的细胞免疫反应以及炎症因子和自身抗体的过度表达对自身组织的损伤［15］，主要应用糖皮质激素抑制过度的细胞免疫反应。但糖皮质激素也是阳热之剂［16］，以营卫本虚之体，更伤于阳热之药，临床如以激素联合气阴双补中药，随证清热化痰祛瘀，注重培护营卫，对于改善患者的氧合和症状，提高患者的生存质量，将有很大的帮助［17］。综上所述，笔者认为CIP 的基本治则应以益气养阴、培土生金为基础，合以散热、化痰、祛瘀、行气等随证治之，注重培护营卫。

3.2 身心调护 营卫理论是中医的免疫观，在《黄帝内经》中营卫生成与运行是动态变化的，人本身以及人与天地是有机的整体，营卫运行其中，如环无端。因此，调摄营卫，必从人身整体着眼；养护身心，可从通调营卫着手。CIP 的治疗往往是一个长期甚至反复的过程，身心不调则加剧营卫受损，不仅生活质量下降，而且影响药物治疗效果。《黄帝内经》高度重视饮食、生活起居及精神情志因素与营卫的关系，因此调护饮食、睡眠及精神情志是治疗CIP 不可或缺的组成部分。首先，水谷之气是营卫生成之源，因此固护胃气、保障营养在免疫检查点抑制剂治疗及其不良反应的处理中具有特殊重要的意义。需注意保障患者摄入足够营养，以进食易消化食物为主。其次，睡眠与营卫和谐有直接关系，《灵枢·口问》曰“卫气昼日行于阳，夜半行于阴。阴者主夜，夜者卧……阳气尽，阴气盛，则目瞑；阴气尽，而阳气盛，则寤矣”。现代医学同样认为睡眠对于免疫系统的完善有重要作用，调睡眠即调营卫，营卫和则睡眠安，睡眠安则营卫可调，因此睡眠和作息也是CIP 患者调护的重要方面。第三，精神情志可以影响营卫，《素问·汤液醪醴论》曰“精坏神去，荣卫不可复收”。《素问·举痛论》曰“悲则心气急，肺布叶举，而上焦不通，荣卫不散，热气在中，故气消矣”，因此应该重视患者的心理调护，情志舒畅调达是康复的必要保障。

4 典型医案

患某，男性，58 岁，诊断右肺腺癌Ⅳ期，左肺、肝、骨转移，自2020年7月起经多程化疗及胸部放疗，2021年4 月开始行抗血管靶向药安罗替尼联合PD-1 抑制剂卡瑞利珠单抗治疗，肿瘤病灶有所缩小，但治疗6 周期后咳嗽症状突然加重，伴有活动后气短，复查肺CT见新发双肺多发片状高密度影，局部实变，考虑为双肺炎症，于当地医院抗感染治疗无效，笔者诊断为PD-1抑制剂相关性肺炎2 级。刻下见患者咳嗽，咳少量黏痰，痰色微黄，活动后气短，神疲倦怠，口干咽干，进食尚可，二便如常，睡眠可，无发热、畏寒，无出汗，无胸痛，无皮疹，舌质干红苔薄黄，脉数。辨证为热伤肺络、肺阴亏虚，治以养阴润肺、清营凉血，方用百合固金汤加减：生地黄9 g，百合9 g，麦冬9 g，贝母6 g，桔梗6 g，当归6 g，白芍3 g，牛角3 g，苏子3 g，甘草3 g。每日1剂，分两次温服，嘱以温粥调养。初始合以西药泼尼松片30 mg口服，7 d后症状明显改善，逐渐减少泼尼松剂量，中药守方至1月余痊愈。

按：此案为临床常见CIP 病例，患者以咳喘症状为主，首诊应抓住痰饮、津液、营卫、虚实等辨证要点。辨痰饮可见痰黏色微黄，审津液可见口干咽干，审营卫则无畏寒发热，饮食睡眠尚可，但神疲倦怠，结合舌红苔薄黄及脉数之象，当知患者肺热痰阻与营阴亏虚夹杂，无明显血瘀之象，脾尚健运，气虚亦不甚，故以养阴润肺、清营凉血治之，酌加苏子行气，温粥调养以资营卫生化。数月后患者再次应用PD-1抑制剂，辅以原方加减应用，未再出现免疫性肺炎。

5 小 结

《黄帝内经》营卫学说具有重要的理论价值，在临床实践中也有强大的生命力。当今临床肿瘤学的实践已经进入到免疫治疗的时代，以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗为恶性肿瘤患者带来极大的希望。营卫学说的基本内容与免疫治疗的实践高度契合，同时也需要在新的临床实践中不断丰富营卫学说的内涵。相较于现代肿瘤免疫学，营卫学说更注重机体免疫的整体关联和动态变化，从营卫学说的视角可以更好地理解CIP 患者复杂临床表现背后的核心病机，也可以更清晰地指导临床治疗及调护，这一方法值得不断深入研究。