沙库巴曲缬沙坦对比雷米普利对接受PCI 治疗的AMI患者早期心室重构的影响：一项单中心倾向性匹配分析

叶文群，郭牧，梁海清，王钊，宋昱

（1.天津医科大学心血管病临床学院，天津 300457；2.泰达国际心血管病医院心内科重症监护室，天津 300457）

急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）是一种常见的心脏急诊，其主要发病机制是冠状动脉粥样硬化易损斑块破裂或腐蚀继发血栓形成致血管闭塞或狭窄[1]。由于早期血管开通和药物治疗的广泛开展，越来越多心肌梗死患者得到有效救治，但随着患者寿命增加，心力衰竭的发病率呈上升趋势。心肌梗死后心室重构与心力衰竭发生密切相关，心室重构指左室发生大小、形态和功能改变的过程，心肌梗死后不良心室重构导致左室形态发生时间依赖性变化，主要表现为左室进行性扩张和心功能下降[2]。心肌梗死后心室重构不仅导致了不良的临床预后，同时也造成了巨大的经济负担。因此在AMI 后改善或逆转不良心室重构，有益于减缓甚至逆转心力衰竭发生、发展及减轻社会医疗负担。沙库巴曲缬沙坦（sacubitril/valsartan，LCZ696）多应用于心力衰竭患者，欧洲心脏病学会（ESC）将其作为射血分数降低的心力衰竭（HfrEF）患者Ⅰ类推荐[3]。动物实验研究证实，LCZ696 可减少心肌梗死面积和改善心室重构，从而发挥心脏保护作用[4-7]。一些临床试验研究显示，与血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂（ACEI/ARB）相比，AMI 后应用LCZ696 可改善左室射血分数或降低主要不良心血管事件发生风险[8-10]。但并非所有研究都显示出相似的临床获益，SAVESHOCK 研究结果显示，与雷米普利相比，LCZ696 使左室射血分数升高，改善患者心脏收缩功能，但两组间主要不良心血管事件的发生是相似的[11]。另一项研究发现与ARB 相比，在AMI 无症状左室收缩功能不全患者中，LCZ696 并没有显著的逆转重塑作用[12]。综上，目前关于LCZ696 在AMI 患者中应用的临床证据并不充分，本研究旨在进一步探讨AMI 经皮冠状动脉介入术（PCI）治疗患者应用LCZ696 后早期左室重构指标变化，分析其可能的临床获益。

1 对象与方法

1.1 研究对象 回顾性收集2019 年12 月1 日—2021 年8 月泰达国际心血管病医院诊断AMI 患者病例资料。195 例患者被纳入研究，根据用药情况，分为LCZ696 组（94 例）、雷米普利组（101 例）。

纳入标准：（1）符合AMI 临床诊断：符合2018 年第4 版“全球心肌梗死定义”标准[13]，即AMI 损伤：伴有肌钙蛋白I（cTnI）增高或（和）回落，至少1 次高于99%参考值上限，伴有以下急性缺血症状：①急性心肌缺血症状与体征；②心电图新发缺血性异常改变；③新发的病理性Q 波；④新的存活心肌丢失或室壁节段运动异常的影像学证据；⑤冠状动脉造影或腔内影像学检查证实冠状动脉血栓。（2）入院后行PCI 治疗（包括急诊PCI、择期PCI）。（3）除常规治疗外应用LCZ696、雷米普利治疗患者。（4）入院期间（入院后1～3 d）及用药30 d 后超声心动图指标完整患者，心脏超声指标包括：左室舒张末直径（LVDd）、室间隔厚度（IVS）、左室后壁（LVPW）、左心室舒张末期容积（LVEDV）、左心室收缩末期容积（LVESV）、每搏量（SV）、左室射血分数（LVEF）。（5）病例资料完整真实患者。

排除标准：（1）既往已规律口服LCZ696 的患者。（2）缺血性心肌病患者。（3）缺乏cTNI、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、B 型利钠肽（BNP）、甘油三酯（TG）、胆固醇（TC）、低密度脂蛋白-胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白-胆固醇（HDL-C）、肌酐（Cr）指标的患者。（4）核心病例资料缺失患者。

1.2 研究方法 通过查阅病历搜集符合入选标准的患者的临床资料，包括一般情况（性别、年龄）、合并症（高血压、糖尿病病史）、既往史[既往心肌梗死病史，既往PCI、冠状动脉旁路移植术（coronary artery bypass graft，CABG）手术史]、实验室检查（入 院 后cTnI 峰 值、CK-MB 峰 值、BNP、Cr、TC、TG、LDL-C、HDL-C），超声心动图指标（LVDd、IVS、LVPW、LVEDV、LVESV、SV、LVEF）。心肌梗死疾病特征：急性非ST 段抬高型心肌梗死（NSTEMI）或急性ST 段抬高型心肌梗死（STEMI），AMI心衰分级（killip 分级）；冠脉造影情况：急诊PCI 或延迟PCI 治疗，PCI 前梗死相关动脉（IRA）血流是否为心肌梗死溶栓治疗试验血流0 级（TIMI0 级），PCI 后IRA 血流是否恢复TIMI3 级，冠脉血管病变支数。实验室检查均为入院当日或次日清晨空腹抽取外周静脉血测得。从患者记录和超声心动图报告中回顾性获得入院时和治疗1 个月后超声心动图数据。

两组患者均给予常规抗血小板、抗凝、调脂及扩冠治疗，LCZ696 组在常规治疗基础上联合使用沙库巴曲缬沙坦钠片（北京诺华制药有限公司国药准字：H20170344，规格：50 mg，国药准字：H20170342，规格：100 mg），每次12.5～200 mg，每日两次，连续用药1 个月，平均剂量39.20 mg，每日两次。

1.3 观察指标 治疗前及用药1 个月后心室重构指标的变化，包括LVDd、IVS、LVPW、LVEDV、LVESV、SV、LVEF。

1.4 统计学处理 为最大限度地减少选择偏倚对药物分配的影响和这项观察性研究中的混杂因素，对接受LCZ696 和雷米普利治疗的患者进行倾向评分匹配（PSM），严格调整两组患者中具有显著性差异的基线特征。倾向性评分采用多元Logistic 回归模型估计，分组作为因变量输入回归模型，表1中有显著性差异的基线特征作为协变量，包括既往心肌梗死病史、Killip 分级，PCI 治疗时机，基线LVDSV、LVEF 等，使用1∶1 最邻近匹配，无需替换，卡钳值设定为0.02，最终成功匹配132 例，LCZ696 组和雷米普利组分别为66 例。

数据分析采用IBM SPSS 25.0 软件进行，检验水平α=0.05，以P＜0.05 表示具有统计学意义。正态分布的连续变量采用±s 表示，非正态分布的连续变量采用中位数[M（P25，P75）]表示，组间比较采用两独立样本t 检验或Mann-Whitney U 秩和检验。分类变量以例（%）表示，组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。符合正态分布数据，同组治疗前后比较采用配对t 检验，非正态分布数据同组治疗前后比较采用Wilcoxon 符号秩检验。

2 结果

2.1 匹配前后两组患者基线特征比较 收集符合纳入标准195 例AMI 行PCI 治疗患者，LCZ696 组94 例，雷米普利组101 例，其中男性159（81.5%）例，女性36（18.5%）例，STEMI：139（71.3%）例，NSTEMI：56（28.7%）例；KillipⅠ级144（73.8%）例，KillipⅡ～Ⅳ级51（26.2%）例；195 例中145（74.4%）例于出现症状12 h 内行PCI 治疗，50（24.6%）例行择期PCI 治疗，行PCI 治疗术前血管完全闭塞（TIMI 血流0 级）114（58，5%）例，罪犯血管非完全闭塞（TIMI 血流1～3 级）81（41.5%）例。术后TIMI 血流3 级165（99.0%）例，非TIMI 血流3 级30（1.0%）例，多支血管病变173（84.6%）例，单支血管病变32（15.4%）例。

匹配前两组患者基线资料结果显示：两组基线资料不可比，LCZ696 组既往有心肌梗死患者高于雷米普利组，LCZ696 组KillipⅡ～Ⅳ级患者高于雷米普利组，LCZ696 组行择期PCI 治疗患者多于雷米普利组，出院后利尿剂和螺内酯使用高于雷米普利组，LCZ696 室壁瘤形成高于雷米普利组，均具有统计学意义（均P＜0.05）。经匹配后，成功匹配132例，LCZ696 组66 例，雷米普利组66 例，匹配后两组基线资料比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），具有可比性。基线资料匹配前后见表1。

表1 LCZ696 组和雷米普利组匹配前后基线资料[±s，n（%）]Tab 1 Baseline characteristics of patients before and after matching[±s，n（%）]

表1 LCZ696 组和雷米普利组匹配前后基线资料[±s，n（%）]Tab 1 Baseline characteristics of patients before and after matching[±s，n（%）]

基线资料 研究对象（n=195）倾向性评分匹配前倾向性评分匹配后t/χ2 P LCZ696 组 雷米普利组（n=66）年龄 60.7±10.9 60.9±10.2 60.6±11.6 0.210 0.834 61.1±10.4 62.0±11.5 -0.246 0.623性别男159（81.5） 78（83） 81（80.2） 0.250 0.617 53（80.3） 55（83.3） 0.204 0.652女36（18.5） 16（17） 20（19.8） 13（18.7） 11（16.7）高血压是129（66.2） 66（70.2） 63（62.4） 1.335 0.248 46（68.7） 41（62.1） 0.843 0.359否66（33.8） 28（29.8） 38（37.6） 20（30.3） 25（37.9）糖尿病是55（28.2） 27（28.7） 28（27.7） 0.024 0.877 17（25.8） 17（25.8） 0.000 1.000否140（71.8） 67（71.3） 73（72.3） 49（74.2） 49（74.2）既往心肌梗死病史是13（6.7） 10（89.4） 3（3） 4.601 0.032 5（7.6） 3（4.5） 0.133 0.715否182（93.3） 84（10.6） 98（97） 61（92.4） 63（95.5）既往PCI、CABG 病史是12（6.2） 7（7.4） 5（5） 0.525 0.469 2（3） 3（4.5） 0.000 1.000否183（93.8） 87（92.6） 96（95） 64（97） 63（95.5）STIMI是139（71.3） 70（74.5） 69（68.3） 0.900 0.343 52（78.8） 49（74.2） 0.379 0.538否56（28.7） 24（25.5） 32（31.7） 14（21.2） 17（25.8）Killip 分级Ⅰ级 144（73.8） 60（63.8） 84（83.2） 9.428 0.002 50（75.8） 50（75.8） 0.000 1.000Ⅱ～Ⅳ级 51（26.2） 34（36.2） 17（16.8） 16（24.2） 16（24.2）（n=94）雷米普利组（n=101）t/χ2 P LCZ696 组（n=66）

续表

2.2 匹配前后实验室指标 两组实验室化验指标匹配前后比较结果显示均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性（表2）。

表2 匹配前后生化指标[M（P25，P75），±s]Tab 2 Biochemical parameters before and after matching[M（P25，P75），±s]

表2 匹配前后生化指标[M（P25，P75），±s]Tab 2 Biochemical parameters before and after matching[M（P25，P75），±s]

注：cTNI：肌钙蛋白I；CK-MB：肌酸激酶同工酶；BNP：B 型利钠肽；TC：胆固醇；TG：甘油三酯；LDL-C：低密度脂蛋白-胆固醇；HDL-C：高密度脂蛋白-胆固醇；Cr：血肌酐

倾向性评分匹配前 倾向性评分匹配后LCZ696 组（n=93） 雷米普利组（n=101） LCZ696 组（n=66） 雷米普利组（n=66）cTNI（ng/mL） 25.03（5.31，27.86） 15.99（4.66，29.57） -0.435 0.663 27.17（5.77，27.86） 20.18（6.25，41.21） -0.204 0.839 CK-MB（ng/mL） 71.80（22.60，236.25） 78.80（18.20，144.70） -0.947 0.344 81.70（23.700，255.80） 83.60（22.90，146.00） -1.165 0.244 LnBNP 4.43±1.54 4.01±1.52 1.916 0.057 4.15±1.38 4.24±1.55 -0.356 0.722 TC（mmol/L） 4.50±1.02 4.51±1.00 -0.070 0.944 4.61±1.03 4.44±1.01 0.975 0.331 TG（mmol/L） 1.44（1.10，1.90） 1.47（0.95，2.02） -0.079 0.937 1.45（1.10，1.93） 1.29（0.90，1.92） 1.083 0.482 LDL-C（mmol/L） 2.79±0.88 2.91±0.89 -0.968 0.334 2.85±0.90 2.83±0.92 0.121 0.904 HDL-C（mmom/L） 0.99（0.88，1.19） 1.00（0.87，1.16） -0.108 0.914 1.02（0.89，1.24） 1.01（0.85，1.20） -0.844 0.398 Cr（μmol/L） 68.00（58.00，81.25） 67.00（59.00，74.50） -0.682 0.495 67.50（53.50，80.00） 66.50（57.75，73.00） 0.329 0.778指标 Z/t P Z/t P

2.3 匹配前后入院心脏超声指标 两组患者匹配前入院心脏超声比较结果显示LCZ696 组LVESV 大于雷米普利组[44（32.00，62.25）mL vs.35.0（30.50，45.50）mL，Z=-2.940，P=0.003]；LCZ696 组LVEF 低于雷米普利组[53.0（45.50，61.75）vs. 59.00（54.00，63.00）%，Z=-3.646，P=0.000]差异均有统计学意义。经匹配后，两组入院超声指标比较差异无统计学意义，具有可比性（表3）。

表3 匹配前后基线心脏超声指标[M（P25，P75），±s]Tab 3 Baseline cardiac ultrasonic parameter before and after matching[M（P25，P75），±s]

表3 匹配前后基线心脏超声指标[M（P25，P75），±s]Tab 3 Baseline cardiac ultrasonic parameter before and after matching[M（P25，P75），±s]

注：LVDd：左室舒张末直径；IVS：室间隔厚度；LVPW：左室后壁；LVEDV：左心室舒张末期容积；LVESV：左心室收缩末期容积；SV：每搏量；LVEF：左室射血分数

指标 倾向性评分匹配前 Z/t P 倾向性评分匹配后 Z/t P LCZ696 组（n=93） 雷米普利组（n=101） LCZ696 组（n=66） 雷米普利组（n=66）LVDd（mm） 48.00（45.75，51.00） 47.00（45.00，50.00） -0.780 0.435 47.00（45.00，50.00） 47.00（45.00，50.00） -0.343 0.731 IVS（mm） 11.00（10.00，12.00） 10.00（10.00，11.00） -1.483 0.138 10.50（10.00，12.00） 10.00（10.00，11.00） -1.402 0.161 LVPW（mm） 10.00（10.00，10.00） 10.00（10.00，10.00） -0.655 0.512 10.00（10.00，10.00） 10.00（10.00，10.00） -0.585 0.559 SV（mL） 51.77±11.40 54.10±11.86 -1.398 0.164 51.50±11.67 53.56±12.41 -0.983 0.328 LVEDV（mL） 92.50（82.75，110.00） 90.00（81.00，104.00） -1.948 0.051 91.00（78.75，105.50） 94.00（78.75，105.25） -0.098 0.922 LVESV（mL） 44.00（32.00，62.25） 35.00（30.50，45.50） -2.940 0.003 37.00（31.00，50.25） 38.00（29.75，50.00） -0.471 0.637 LVEF（%） 53.00（45.00，61.75） 59.00（54.00，63.00） -3.646 0.000 58.00（49.00，62.25） 57.50（51.75，63.50） -1.082 0.279

2.4 匹配后治疗1 个月后心脏超声指标 经药物治疗1 个月后，LCZ696 组和雷米普利组心脏超声指标比较结果显示：LVDd（t=0.406，P=0.685），IVS（Z=-0.865，P=0.387），LVPW（Z=-0.535，P=0.593），LVEDV（Z=-1.179，P=0.238），LEVSV（Z=-1.639，P=0.101），SV（t=0.172，P=0.863），LVEF（t=-1.373，P=0.172）比较均无统计学意义（表4）。

表4 治疗后两组心脏超声指标比较[M（P25，P75），±s]Tab 4 Echocardiographic changes between the two groups after treatment[M（P25，P75），±s]

表4 治疗后两组心脏超声指标比较[M（P25，P75），±s]Tab 4 Echocardiographic changes between the two groups after treatment[M（P25，P75），±s]

注：LVDd：左室舒张末直径；IVS：室间隔厚度；LVPW：左室后壁，LVEDV：左心室舒张末期容积；LVESV：左心室收缩末期容积；SV：每搏量；LVEF：左室射血分数

指标 倾向性评分匹配后LCZ696 组 雷米普利组 t/Z P LVDd（mm） 48.39±4.14 48.11±4.00 0.406 0.685 IVS（mm） 10.00（10.00，11.50）10.00（10.00，11.50）-0.865 0.387 LVPW（mm） 10.00（10.00，10.00）10.00（10.00，10.00）-0.535 0.593 SV（mL） 59.27±11.04 58.92±12.17 0.172 0.863 LVEDV（mL）102.00（88.75，113.25）94.00（82.75，110.50）-1.179 0.238 LVESV（mL） 39.50（31.75，52.00）37.00（29.75，46.00）-1.639 0.101 LVEF（%） 58.77±7.66 60.50±6.77 -1.373 0.172

2.5 治疗前后两组心脏超声指标变化 经治疗后两组患者LVEF 均较前提升，差异有统计学意义，其 中LCZ696 组[58.00（49.00，62.25）%vs.59.00（53.75，64.25）%，Z=-3.460，P=0.001]，雷米普利组[57.50（51.75，63.50）% vs. 60.00（56.00，66.00）%，Z=-3.167，P=0.001]。治疗前后雷米普利组LVEDV（Z=-1.647，P=0.099）、LVESV（Z=-0.774，P=0.439）差异无统计学意义。同样可观察到LCZ696 组治疗前后LVESV（Z=-1.663，P=0.096）差异无统计学意义。同时观察到治疗后LCZ696 组LVEDV 较前增加，差异有统计学意义[91.00（78.75，105.50）mL vs.102.00（88.75，113.25）mL，Z=-3.177，P=0.001]，见表5。

表5 两组治疗前后心脏超声指标比较[M（P25，P75），±s]Tab 5 Comparison of echocardiographic changes between the two groups before and after treatment[M（P25，P75），±s]

表5 两组治疗前后心脏超声指标比较[M（P25，P75），±s]Tab 5 Comparison of echocardiographic changes between the two groups before and after treatment[M（P25，P75），±s]

注：LVEDV：左心室舒张末期容积；LVESV：左心室收缩末期容积；LVEF：左室射血分数

指标 LCZ696 组 Z P 雷米普利组 Z P基线 1 个月 基线 1 个月LVEDV（mL） 91.00（78.75，105.50） 102.00（88.75，113.25） -3.177 0.001 94.00（78.75，105.25） 94.00（82.75，110.50） -1.647 0.099 LVESV（mL） 37.00（31.00，50.25） 39.50（31.75，52.00） -1.663 0.096 38.00（29.75，50.00） 37.00（29.75，46.00） -0.774 0.439 LVEF（%） 58.00（49.00，62.25） 59.00（53.75，64.25） -3.460 0.001 57.50（51.75，63.50） 60.00（56.00，66.00） -3.167 0.002

3 讨论

由于人口老龄化、世界人口的增长、心力衰竭诊断后生存率的提高以及越来越多射血分数保留型心力衰竭被识别，同时最近一些研究发现，年轻人心力衰竭的负担正在增加，可能与肥胖及肥胖相关的合并症持续增高以及罕见心力衰竭病因增加有关，心力衰竭患者绝对数持续增加，在亚洲，患有心力衰竭的患者年龄平均比白人患者早至少十年，2/3 的患者合并多种并发症[14-15]。近年来一级预防、二级预防的开展以及更快获得急诊PCI 治疗，使得心肌梗死发生率和严重程度下降，但缺血性心肌病仍是心力衰竭的主要病因。

AMI 后心力衰竭可表现为早发型心肌梗死后心力衰竭，以及晚发型心肌梗死后心力衰竭，无论表现为哪一种心力衰竭模式，AMI 伴有心功能不全患者临床预后明显较不伴心力衰竭的患者差[16]。AMI 后心力衰竭的发生与心室重构密切相关。心肌梗死后心室重构导致心脏结构、心肌舒缩功能、心功能不同程度受损，主要变现为左室扩大、左室射血分数降低和/或局部室壁活动异常，是心力衰竭发生的独立预测因素，也是影响患者预后的主要因素之一[17-18]。

LCZ696 是由缬沙坦和脑啡肽酶抑制组成，具有双重抑制作用，其不仅阻断了过度激活的RAAS系统导致的促纤维化和促肥厚机制，同时也抑制生物活性NPs 降解促进抗纤维化和抗心室肥厚机制。PARADIGM-HF 研究结果对心力衰竭领域有里程碑的意义，LCZ696 使心力衰竭患者心血管死亡和心力衰竭住院的风险下降20%[19]。目前关于LCZ696的研究多集中于心力衰竭患者，在AMI 患者中研究相对较少。因此本研究将LCZ696 组1∶1 匹配雷米普利组后探讨对AMI 患者早期心室重构的影响。心肌梗死后早期心室重构和晚期心室重构在宏观形态学上是相似的，可以通过心脏核磁及心脏超声等观测到[2]。本研究主要通过比较两组患者治疗后心脏超声指标变化评估早期左室重构。

先前研究表明，LCZ696 可以改善心肌梗死患者LVEF[8-9]，本研究同样得出相似的结果，LCZ696和雷米普利组LVEF 均较前显著增加（P＜0.05），提示LCZ696 和雷米普利均可改善AMI 后早期心室重构，但两组间比较差异无统计学意义（P＞0.05），可能与纳入对象临床特征不同有关，本研究纳入对象LVEF58（50，63）%，既往研究纳入患者或伴有左室功能不全（LVEF＜45%）或LVEF 显著低于本研究对象。LCZ696 对于HFrEF 患者LVEF 有显著改善[20]，国外研究发现LVEF＜30%患者从LCZ696 获益最多，LVEF 提升更明显[21]。但并非所有患者应用LCZ696 后表现出LVEF 的提升，PARAMOUNT-HF在HFpEF 的研究显示与缬沙坦相比，治疗后两组LVEF 并未见显著性差异[22]。PARAGON-HF 亚组分析显示，更低LVEF（45%～47%）患者LCZ696 显示出更大的临床获益[23]。这可能部分解释本研究两组间LVEF 未见显著性差异的原因。

目前相关低起始剂量LCZ696 的经验较少[24]，部分研究显示LVEF 的改善与LCZ696 存在剂量依赖性[25-26]，TRANSITION 研究显示在4 周时较高剂量的LCZ696 有更好的NT-proBNP 反应[27]，而在4周时持续良好的NT-proBNP 反应可预测26 周有益的临床效果。PROVE-HF 研究显示NT-proBNP浓度的降低与12 个月时心脏容量和功能改善显著相关，沙库巴曲缬沙坦可能通过反向心脏重塑改善患者心功能[12]。本研究中LCZ696 的处方剂量（12.5～200 mg 每日两次，平均剂量39.20 mg 每日两次）小于大规模研究中使用的目标剂量（200 mg每日两次），研究对象中仅有两人达到了靶剂量，目前LCZ696 低剂量可能反映了处方医生对该药物耐受性差的担忧，研究结果显示匹配后LCZ696 组与雷米普利组治疗后心脏超声指标比较差异均无统计学意义（P＞0.05），可能与本实验研究中患者LCZ696 剂量低于国外研究有关，这可能部分解释了本研究未观察到LCZ696 与雷米普利组相比在左室重构中的获益，因此高剂量LCZ696 甚至靶剂量LCZ696 在AMI 患者中的作用仍有待进一步研究。

国外亦有研究发现与缬沙坦相比，LCZ696 在心肌梗死后无症状左室收缩功能不全患者中没有明显的逆转重塑效果[12]。在本研究中与雷米普利相比，LCZ696 在AMI 治疗1 个月后同样未能观察到逆转左室重构的效果，这可能与本研究样本数相对较少以及观察时间相对过短有关。PARADIGM-AMI显示与雷米普利相比，LCZ696 并未使心血管死亡或突发性心力衰竭显著降低，但随着时间的延长，两组心血管病原因死亡和突发性心力衰竭的累积发生率的生存分析曲线呈现分离，由此可能预示随时间延长，LCZ696 有效临床结局可能优于雷米普利[28]。但该研究没有关于心室重构指标的评估。本研究由于较短的观察时间，反向重塑的幅度可能被大大低估了，因此随着随访时间的延长，可能得出不同结果。