血清Lp-PLA2联合CHA2DS2-VASc评分预测非瓣膜性心房颤动病人发生缺血性脑卒中的临床价值

李慧英,刘 青,李俊娟,魏晓明,林黎明

非瓣膜性心房颤动(non-valvular atrial fibrillation,NVAF)是指无二尖瓣修复、机械/生物瓣膜置换、风湿性二尖瓣狭窄等情况发生的心房颤动,占所有心房颤动的87.1%[1-2]。血栓栓塞是心房颤动致残、致死的主要原因,其中缺血性脑卒中(cerebral ischemic stroke,CIS)为主要表现形式,患病风险为20%～30%[3-4],已成为世界性重大公共卫生问题。准确预测NVAF病人发生CIS的风险对早期防治和改善病人预后具有重要意义。心房颤动血栓发生危险度(CHA2DS2-VASc)评分系统是欧洲心脏病协会于2010年提出的一种评估NVAF病人CIS风险的方法[5],简便易操作,但该评分仅纳入了临床表现,未涉及血生化指标,且相关研究评估价值并不理想[6-7]。动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)是发生CIS的重要因素,除血脂异常外,血管炎症也在AS的发生发展中发挥重要作用[8]。脂蛋白相关磷脂酶A2(lipoprotein-associated phospholipase A2,Lp-PLA2)是一种炎症酶,通过水解氧化型低密度脂蛋白(ox-low density lipoprotein,ox-LDL)的氧化磷脂、脂类促炎物质参与炎症反应的发生[9]。目前研究认为,Lp-PLA2是影响CIS发生的独立影响因素[10]。

本研究探讨Lp-PLA2联合CHA2DS2-VASc评分预测NVAF病人发生CIS的临床价值,以期为临床防治提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年10月—2020年1月我院收治的NVAF病人297例作为研究对象,其中,男168例,女129例;年龄40～80(60.82±8.17)岁;体质指数18～27(23.59±2.22)kg/m2。随访1年,根据是否发生CIS分为CIS组(49例)和非CIS组(248例)。本研究经医院医学伦理委员会审批通过。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准:NVAF符合《心房颤动:目前的认识和治疗的建议(二)》[11]中的诊断标准;CIS符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[12]中的诊断标准;临床资料完整者;病人及家属均知情同意;可接受随访者。排除标准:先天性心脏瓣膜病、心脏疾病者;电生理检查、手术等可逆性病因导致的心房颤动;心内膜炎、心肌病、心肌炎、风湿性心脏病等心脏器质性疾病导致的心房颤动;合并自身免疫性疾病;合并血液系统疾病者;严重肝、肾功能不全者;非血管性病因导致的CIS;人工瓣膜置换术史者;既往脑卒中遗留严重神经系统后遗症者。

1.3 方法

1.3.1 一般资料的收集 收集所有病人包括性别、年龄、体质指数、吸烟史、饮酒史、血压、心率和入院时空腹血糖(FBG)、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)等一般资料。

1.3.2 血清Lp-PLA2水平的测定 采集病人入院时静脉血,3 000 r/min离心10 min,半径8 cm,取上清液,采用酶联免疫吸附法(上海梵态生物科技有限公司,货号:FT-P32730R)测定血清Lp-PLA2水平。

1.3.3 CHA2DS2-VASc评分 于病人入院时进行CHA2DS2-VASc评分:充血性心力衰竭(C)计1分,高血压(H)计1分,年龄≥75岁(A)计2分,糖尿病(D)计1分,血栓栓塞病史(S)计2分,血管疾病(V)计1分,年龄65～74岁(A)计1分,女性(Sc)计1分,总分0～9分,得分越高则患CIS的风险越高[5]。

2 结 果

2.1 NVAF病人发生CIS的单因素分析 CIS组病人年龄明显大于非CIS组,收缩压、舒张压、FBG、LDL-C、Lp-PLA2、CHA2DS2-VASc评分明显高于非CIS组,HDL-C明显低于非CIS组,差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表1。

表1 NVAF病人发生CIS的单因素分析

2.2 NVAF病人发生CIS的多因素Logistics回归分析 以单因素分析中差异有统计学意义的因素为自变量,以是否发生CIS为因变量(是=1,否=0),多因素Logistics回归分析显示,高FBG、LDL-C、Lp-PLA2水平和CHA2DS2-VASc评分为NVAF病人发生CIS的独立危险因素(P<0.05)。详见表2。

表2 NVAF病人发生CIS的多因素Logistics回归分析

2.3 Lp-PLA2联合CHA2DS2-VASc评分预测NVAF病人发生CIS的价值 ROC曲线显示,Lp-PLA2联合CHA2DS2-VASc评分预测NVAF病人发生CIS的曲线下面积(area under curve,AUC)明显大于Lp-PLA2、CHA2DS2-VASc评分单独预测(Z=2.284,P=0.011;Z=3.421,P=0.001)。详见表3、图1。

表3 Lp-PLA2联合CHA2DS2-VASc评分预测NVAF病人发生CIS的价值

图1 Lp-PLA2联合CHA2DS2-VASc评分预测NVAF病人发生CIS的ROC曲线

3 讨 论

心房颤动是临床常见的心律失常之一,因心房颤动后心房内血流淤滞,血小板沉积心房内膜,易导致心脏附壁斑块的形成,随着心房颤动的发生,附壁斑块脱落后随血液流至脑动脉形成栓塞,堵塞血管引起CIS的发生[3-4]。研究表明,与非心房颤动病人相比,心房颤动病人患CIS的风险增加4～5倍,且致残率为60%、致死率为20%[11,13]。且即使心房颤动病人规范化口服抗凝药物治疗,也仅能降低约70%的CIS风险,其残余CIS风险并非抗凝治疗失败导致,而是与非心源性CIS因素有关,因此需注重非心源性CIS病因的判断[13-14]。同时尽管新型口服抗凝药物具有安全性高、方便、经济等优势,但长期使用易导致出血性脑卒中等并发症的发生[11,13-14]。因此,早期预测CIS的发生风险和及时干预至关重要。

CHA2DS2-VASc评分由CHADS2评分优化而来,相比CHADS2评分,CHA2DS2-VASc评分将血管疾病、年龄65～74岁、性别因素纳入了考虑范围,CHA2DS2-VASc避免了高危病人因CHADS2评分归类为低风险组,影响抗凝效率。国外研究表明,CHA2DS2-VASc评分能有效预测NVAF病人发生CIS的风险[15-16],但对于CHA2DS2-VASc评分是否适用于我国病人还有待研究[4,11]。夏丽萍等[6]研究显示,CHADS2评分预测NVAF病人高危、中危、低危CIS的发生率分别为68.89%、21.74%、9.36%,实际发生率分别为16.26%、7.69%、5.36%;CHA2DS2-VASc评分预测NVAF病人高危、中危、低危CIS的发生率分别为85.61%、10.37%、4.01%,实际发生率分别为15.20%、3.23%、0.00%,表明CHA2DS2-VASc评分更适合评估低危、中危风险病人。苏晴等[17]的研究也得出相似结论,提示CHA2DS2-VASc评分可作为我国NVAF病人CIS发生风险的评分。本研究结果显示,CIS组CHA2DS2-VASc评分明显高于非CIS组,高CHA2DS2-VASc评分为NVAF病人发生CIS的独立危险因素(P<0.05),符合既往研究报道。但ROC曲线显示,CHA2DS2-VASc评分单独预测CIS发生的AUC为0.801,与国内报道相似[17],较低于国外研究报道结果[15-16],推测与我国心房颤动总体抗凝率较低和族群不同有关。

Lp-PLA2作为磷脂酶超家族成员,由血管内膜的肥大细胞、T淋巴细胞、巨噬细胞分泌,以脂蛋白结合方式存在于血液循环。60%～70%的Lp-PLA2可通过结合ox-LDL作用于其磷脂甘油上的乙酰基,使其分解为溶血磷脂酰胆碱和氧化型游离脂肪酸,二者通过上调CD40配体、细胞因子、黏附因子的表达刺激炎性细胞趋化,促进炎症反应的发生,生成泡沫细胞,增加核心区域易损性[18]。Pan等[19]研究发现,冠状动脉硬化病人巨噬细胞、坏死中心、斑块破裂周围均存在大量的Lp-PLA2表达,且随着斑块大小和破裂风险的增加而增加。岑锦明等[20]通过血管内超声虚拟组织学冠状动脉斑块特征的研究也得出相似结论,可见Lp-PLA2参与了AS的发生、发展。研究报道,Lp-PLA2是冠心病、脑梗死等动脉硬化性心血管疾病的独立危险因素,且相比传统C反应蛋白,Lp-PLA2更具血管特异性,且生理变异小,几乎不受日常活动和体位改变的影响[21-22]。本研究结果显示,CIS组血清Lp-PLA2水平明显高于非CIS组,高血清Lp-PLA2水平为NVAF病人发生CIS的独立危险因素(P<0.05),可能是因为随着血清Lp-PLA2水平的增加,促炎症介质表达增加,增加了NVAF病人附壁斑块形成的概率和斑块的不稳定性,增加血栓栓塞风险[18-19]。本研究结果还显示,高FBG和LDL-C为NVAF病人发生CIS的独立危险因素(P<0.05),高血糖能通过损伤血管内皮功能、纤溶功能和增加氧化应激促进AS的形成,高血脂是促进AS的危险因素,LDL为运输内源性胆固醇的主要载体,可被氧化为ox-LDL,增加AS形成的概率[13]。ROC曲线显示,血清Lp-PLA2水平单独预测CIS发生的AUC为0.825,稍高于CHA2DS2-VASc评分,二者联合可显著增加AUC,说明联合检测能提高NVAF病人发生CIS的预测价值。

综上所述,NVAF发生CIS病人血清Lp-PLA2水平和CHA2DS2-VASc评分明显升高,为NVAF病人发生CIS的独立危险因素,二者联合可提高CIS发生的预测效能。但本研究为初步研究,且随访时间较短,结果可能存在偏倚,有待大型研究进一步验证。