冠状动脉微血管疾病影像学应用的研究进展

严 颖,王碧雲,卫 华

冠状动脉微血管疾病(coronary microvascular disease,CMVD)是指在多种致病因素的作用下,冠状动脉前小动脉和小动脉结构和(或)功能异常所致的劳力性心绞痛和心肌缺血客观证据的临床综合征[1]。研究表明,在有心绞痛症状和体征的病人中,CMVD的占比高达70%;与男性相比,女性的患病率、临床症状和合并证更高[2-3]。Jespersen等[4]研究显示,与无缺血性心脏病的参照人群相比,伴有胸痛的非阻塞性冠状动脉疾病(coronary artery disease,CAD)病人的主要心血管不良事件(major adverse cardiovascular events,MACE)和全因死亡发生风险增加。但目前凭临床症状通常不足以明确诊断CMVD,因此常需结合各种影像学检查手段(侵入性和非侵入性)协助诊断。本研究对诊断CMVD的侵入性和非侵入性影像学方法进行综述。

1 侵入性影像检查

1.1 选择性冠状动脉造影 心肌梗死溶栓治疗(thrombolysis in myocardial infarction,TIMI)血流分级评估冠状动脉微循环,其原理是分析造影剂进入心肌组织所需的时间,但受观察者可变性的限制,不同研究中符合率较低。Ge等[5]提出了一种采用电影血管造影帧计数来量化心肌组织水平灌注的新指标TIMI心肌灌注帧数(TMPFC),表明TMPFC ≥95.5帧是CMVD的独立预测因子;此外,TMPFC对CMVD诊断的敏感性和阴性预测值也显著提高。CMVD是ST段抬高型心肌梗死(ST segment elevation myocardial infarction,STEMI)再灌注治疗后的常见并发症。He等[6]研究表明,TMPFC评估的CMVD是预测STEMI亚急性期经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention,PCI)术后左室收缩功能障碍的有效方法。但目前研究样本量较少,研究中选择的预后并非临床终点,TMPFC的价值也有待进一步探索。

1.2 诊断导丝直接侵入性测量和药物激发试验 诊断导丝是冠状动脉造影的辅助手段,目前可选用基于冠状动脉内热稀释法的压力温度传感导丝或多普勒技术的导丝测量冠状动脉血流储备(coronary flow reserve,CFR)。常用的热稀释法CFR截断值为2.0,多普勒法CFR截断值为2.5。Ahn等[7]评估热稀释法CFR及微循环阻力指数(index of microvascular resistances,IMR)检测PCI术后STEMI病人微血管阻塞(microvascular obstruction,MVO)的研究发现,MVO常见于较高的IMR(>27)和较低的CFR(<1.6),二者结合应用具有更大的预测价值。Sara等[8]研究提示,以多普勒法CFR≤2.5为界时,伴有胸痛的非阻塞性CAD的女性糖尿病病人,其血糖控制不佳与CMVD显著相关。Ford等[9]研究显示,基于导丝的侵入性测试联合药物分层治疗可改善非阻塞性CAD病人的心绞痛症状。此外,基于以上技术衍生而来的IMR(最大充血状态下远端压力值/平均传导时间)和充血微循环阻力(hyperaemic microvascular resistance,HMR)指数(充血状态下压力值/血流速度)也可用于CMVD的评估,研究中常以IMR≥25作为异常结果的临界值[10]。Ng等[11]研究提示,IMR的变异系数较低,不受血流动力学状态变化的影响,但当大量侧支循环建立时,可导致IMR的高估。在Sheikh等[12]的一项小型试点研究中,HMR指数>1.9可作为短期随访复发性胸痛的独立预测因素。CMVD微血管功能的异常还包括微血管痉挛,接受侵入性冠状动脉药物激发试验(乙酰胆碱),在无心外膜痉挛的情况下(血管直径减小≤90%),伴有缺血性心电图变化时,可提示微血管痉挛[13]。综上所述,以上多个评估CMVD的参数,均需侵入性冠状动脉造影检查,在病人中的使用受限。

2 非侵入性影像检查技术

2.1 放射性核素心肌血流定量评价 正电子发射型计算机断层显像(positron emission computed tomography,PET)是无创评估CFR和心肌血流量(myocardial blood flow,MBF)的“金标准”[1]。高血压、高血脂、糖尿病等病人经冠状动脉造影排除阻塞性CAD后CFR或MBF降低可提示CMVD[14-15]。武萍等[16]研究报道,非阻塞性与阻塞性冠状动脉疾病病人的非阻塞性冠状动脉均可存在CMVD,且两者CMVD的严重程度基本一致。另有研究表明,在扩张型、肥厚型心肌病伴有CMVD的病人中,CFR的降低往往预后不佳[17-18]。PET在CMVD的预后中也具有重要价值。Kelshiker等[19]研究显示,以CFR≤2.0为临界值,异常的CFR人群与更高的全因死亡率和MACE发生率相关;当CFR降低时,死亡率和MACE事件可成比例增加;CMVD病人的CFR降低同样与高死亡率及MACE发生率密切相关。Wu等[20]研究发现,与左室射血分数(LVEF)正常的病人(55%≤LVEF<65%)相比,超正常LVEF(snLVEF,LVEF≥65%)者和LVEF减低(LVEF<55%)者校正后的冠状动脉血流储备(cCFR)仍为cCFR降低的独立预测因子;初步随访结果发现,相比LVEF正常的病人,snLVEF病人发生MACE的风险增高。尽管PET作为定量评估CFR的金标准,但其成本高、空间分辨率低、重复利用率低等限制了其在临床中的应用。

近年来,新型心脏专用碲锌镉晶体(cadmium-zinc-telluride,CZT)、单光子发射计算机断层成像术(single-photon emission computed tomography,SPECT)仪为心肌血流量的定量评价提供了一个新的切入点。Cantoni等[21]研究显示,CZT-SPECT在检测经血管造影证实的 CAD方面具有良好的诊断性能,其诊断灵敏度和特异度分别为89%和69%,且CZT-SPECT的准确度略高于传统SPECT。研究表明,CZT-SPECT可为缺血但无阻塞性冠状动脉疾病(ischemia and no obstructive coronary artery disease,INOCA)的病人提供预后信息[22]。但总的来说,国内外的CZT-SPECT相关研究正处于起步阶段,并受限于心肌对显像剂摄取分数低、早期肝脏高摄取的干扰。

2.2 超声影像学技术 在没有心外膜血流限制的情况下,经胸超声冠状动脉血流显像(transthoracic doppler echocardiography,TTDE)测量的负荷与静息状态下的最大舒张期流量的比率,即冠状动脉血流速度比(coronary flow verolity reserve,CFVR)降低可作为间接衡量CMVD的指标。Nakanishi等[23]对272例无阻塞性CAD病人的研究显示,CFVR<2.4可作为长期心血管事件、急性冠脉综合征、心力衰竭的独立预测因子。在Cortigiani等[24]纳入的5 577例病人的大型汇总研究中,中位随访时间1.7年,CFVR<2.0与不良结局(全因死亡和心肌梗死)显著相关,而性别不是其预测因子(男性和女性的最佳截断值分别为2.03和2.02);但当年龄>85岁时,最佳截断值为CFVR<1.9。Schroder等[25]对1 681例女性病人的研究显示,4.5年的中位随访时间后发现,CFVR<2.25与不良心血管结局风险增加相关。

与侵入性CFR相比,TTDE-CFVR和多普勒CFR显示出良好的一致性[26]。一项对10名健康志愿者的早期研究显示,CFVR与PET测量的MBF之间存在较好的相关性,CFVR和MBF之间的一致性则相对温和,但也有对无阻塞性CAD女性的研究发现,CFVR与MBF的一致性较差[27-29]。总的来说,群体差异及操作者的经验均会造成CFVR截断值的不同。另外PET与TTDE测量区域选择的不同,可能是导致MBF与CFVR的一致性差的原因。

另外,心肌声学造影(myocardial contrast echocardiography,MCE)已被证明是量化心肌灌注和测量CFR的有效诊断算法。研究显示,源自MCE的MBF与多普勒测量的CFR具有良好的一致性[30]。Yang等[31]采用MCE对227例非阻塞型CAD病人进行微血管障碍的评估研究显示,心肌血流速度储备(≤1.60)、CFR(≤2.0)和糖尿病是非阻塞性CAD病人不良终点事件的独立预测因子,可用于指导早期的临床分析、危险分层和治疗。缺乏自动量化CFR的软件限制了MCE的临床应用。

2.3 心血管磁共振(cardiovascular magnetic resonance,CMR) CMR具有较高的空间及时间分辨率,可完成结构、功能以及组织学的“一站式”检查。注射顺磁性对比剂(钆)后,采集心肌组织的首过灌注信息,进行视觉定性评估并获得静息与负荷状态下的时间-信号曲线,推导计算得出半定量的MBF及心肌灌注储备指数(myocardial perfusion reserve index,MPRI)=MBF负荷状态/MBF静息状态,再经过费米函数反褶积算法校正和计算后可得到优化的定量指标,可用于评估心肌灌注和微血管功能。Rahman等[32]在75例病人的定量CMR分析中指出,CMR对CMVD的检测具有良好的准确性。另有研究显示,MPRI与13N-NH3PET-CFR具有很强的相关性[33]。就CMR的预后而言,Zhou等[34]研究提示,MPRI预测MACE事件的最佳截断值为≤1.47时,相较于MPRI>1.47,其MACE事件风险增加了3倍。

其次,CMR的延迟钆增强(late gadolinium enhancement,LGE)技术和参数定量成像也越来越多地应用于CMVD的评估,后者能将不同组织的T1、T2及T2＊的弛豫时间量化并进行颜色编码,从而突出组织病理特征。Levelt等[35]对31例2型糖尿病病人和16名健康者进行腺苷负荷CMR T1mapping检查显示,2型糖尿病病人在最大负荷状态下T1与ΔT1(T1负荷-T1静息)均低于对照组,可反映出CMVD。Hamirani等[36]开展的关于CMR在CMVD中应用价值的汇总分析阐明,LGE显示出的微血管障碍与MACE事件、复发性心肌梗死的发生及全因死亡有很强的相关性。总的来说,CMR目前并不普及,定量分析技术的自动化、加速技术、图像重建及分析的提高有望在CMVD的诊断中实现更好的突破。

2.4 CT心肌灌注成像 心肌首过动态CT灌注基于与CMR相同的原理,允许对MBF进行半定量评估。François等[37]研究表明,冠状动脉CT血管造影(coronary computed tomography angiography,CCTA)与CT心肌灌注结合使用时,CT血流储备分数(computed tomography fractional flow reserve)提供有关心外膜大血管疾病的重要信息,CT心肌灌注缺损提供微血管功能障碍存在的数据。一项多中心研究显示,对怀疑患有CAD的病人接受了CCTA联合CT心肌灌注成像检查的结果表明,70%的狭窄程度为50%～69%和25%的狭窄程度为30%～50%的病人中检测到CT灌注缺损;狭窄为30%～69%的病人中灌注缺损的发生率高于SPECT,间接证实了CT灌注成像比SPECT对小的灌注缺损更敏感[38]。然而,在CMVD评估中关于CT灌注成像的研究仍然很少,与CMR相比,这种方法存在大量辐射。

3 小 结

综上所述,CMVD的快速、准确诊断可协助制定个体化治疗策略。当前对CMVD的诊断以非侵入性影像检查为首选,病人更易接受,更易于临床开展。随着医学技术的发展,需要寻找更高灵敏度的措施,对CMVD进行早期发现和干预。目前,PET应用较为成熟,期待在PET与MRI、CT等结合的多模态融合成像和人工智能的辅助下,对提高CMVD的诊断效率和准确性、精细化疾病的分型和优化预后中发挥更大的作用。