二甲双胍联合来曲唑对多囊卵巢综合征合并不孕患者内分泌代谢的影响

刘昕媛

（河南省洛阳市妇幼保健院生殖医学科 洛阳 471000）

多囊卵巢综合征（PCOS）是一种常见的内分泌与代谢异常综合征，多发于青春期及育龄期女性[1]。患者常伴有高雄激素血症、排卵障碍、月经紊乱、代谢紊乱与胰岛素抵抗等临床症状，若未及时治疗可能诱发不孕[2]。目前认为卵泡发育异常所致的排卵障碍是诱发多囊卵巢综合征伴不孕症的主要原因，因此治疗应以诱导排卵、恢复正常月经、改善高雄激素、调节内分泌为主。来曲唑是一种新型诱导排卵药物，可通过中枢性、外周性作用抑制芳香化酶活性，提高卵巢对激素的反应性。但单独使用来曲唑难以获得预期疗效，且易出现胰岛素抵抗等并发症[3～4]。作为一种胰岛素受体增敏剂，二甲双胍可直接作用于糖代谢过程，保护受损胰岛β 细胞，抑制肝糖原产生，改善胰岛素抵抗，降低代谢综合征发生风险[5～6]。但国内外关于二甲双胍联合来曲唑治疗效果与作用机制的报道较少。基于此，本研究采用前瞻性随机对照研究，分析多囊卵巢综合征合并不孕患者采用二甲双胍联合来曲唑治疗后性激素、卵巢功能、糖脂代谢的变化。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 按照随机数字表法将2019 年1 月至2020 年11 月就诊于洛阳市妇幼保健院的202 例多囊卵巢综合征合并不孕患者分为对照组与实验组，各 101 例。对照组年龄 23～35 岁，平均（28.02±3.32） 岁；体质量指数 （BMI）22～32 kg/m2，平均（26.85±1.43）kg/m2；多囊卵巢综合征病程（5.46±1.28）年；不孕症病程（3.65±1.02）年。实验组年龄24～34 岁，平均（28.36±3.02）岁；BMI 21～34 kg/m2，平均（27.02±1.36）kg/m2；多囊卵巢综合征病程（5.64±1.19）年；不孕症病程（3.59±0.98）年。两组上述资料均衡性良好（P＞0.05）。本研究经河南省洛阳市妇幼保健院医学伦理委员会审查批准（批准文号：河南省洛阳市妇幼保健院伦理字201800178 号）。

1.2 入组标准 （1）纳入标准：符合多囊卵巢综合征诊断标准[7]；已婚女性；有性生活，未采取避孕措施≥1 年未妊娠（排除男方因素）；自愿签署知情同意书；BMI≤40 kg/m2。（2）排除标准：入组前 4 周接受降糖药、降压药、避孕药、胰岛素增敏剂、激素类等药物治疗；具有相似临床表现的其他病因，包括甲状腺功能异常、库欣综合征、肾上腺肿瘤、高泌乳素血症等；意识障碍或精神障碍；伴有脏器功能不全、严重心脑血管疾病与先天性内分泌紊乱等；感染性疾病或慢性疾病；饮酒、吸烟；其他原因导致的继发性不孕症；合并其他生殖系统疾病。

1.3 治疗方法 对照组接受来曲唑治疗：于月经第3～5 天口服来曲唑片（国药准字H20133109）治疗，2.5 mg/次，1 次/d，连续治疗5 d 为1 个月经周期，共治疗3 个月经周期。实验组在对照组基础上联合二甲双胍治疗：于月经第3 天起口服盐酸二甲双胍缓释片（国药准字 H20051289）治疗，0.5 g/次，3 次 /d，连续治疗不间断，共治疗3 个月经周期。两组均在月经第10 天开始通过阴道超声监测卵泡，当子宫内膜≥8 mm、卵泡直径≥18 mm 时，则注射10 000 IU注射用绒促性腺素（国药准字H44020673），注射后1～2 d 内同房。

1.4 观察指标 （1）在治疗的第3 个月经周期中，由同1 位B 超检查师测定患者成熟卵泡数、诱排日子宫内膜厚度。按照Insler 宫颈评分法评估，包括黏液拉丝度、宫颈黏液量、细胞、结晶4 方面，共15 分，宫颈黏液分泌状况与分值呈正比。（2）性激素与糖脂代谢水平。抽取患者治疗前、治疗3 个月经周期后月经第3～5 天的3 ml 晨起空腹静脉血，离心分离血清，借助化学发光法测定血清促黄体生成激素（LH）、促卵泡刺激素（FSH）、雌二醇（E2）、睾酮（T）水平，配套仪器为电化学发光全自动免疫分析仪（贝克曼库尔特Dxl800 型）；通过全自动生化分析仪测定血清高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、空腹血糖（FBG）水平，电化学发光法（试剂盒购自德国罗氏公司）测定空腹胰岛素（FINS），仪器选用电化学发光分析仪（型号：cobas e602，厂家：德国罗氏公司），计算胰岛素抵抗指数（HOMA-IR），即 HOMA-IR ＝FINS（mIU/L）×FBG（mmol/L）/22.5。（3）卵巢功能。于治疗前、治疗 3 个月经周期后月经第3～5 天，通过阴道超声测定患者切面卵泡数目（FN）、卵巢体积（V）。（4）预后与不良反应。随访1 年，统计妊娠率、月经改善率、流产率。不良反应包括间歇性腹泻、恶心、呕吐等。

1.5 统计学方法 采用SPSS23.0 统计学软件处理数据。计量资料以（）表示，采用t检验；计数资料用%表示，采用χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组宫颈黏液评分、成熟卵泡数、诱排日子宫内膜厚度对比 实验组宫颈黏液评分、成熟卵泡数、诱排日子宫内膜厚度均优于对照组（P＜0.05）。见表1。

表1 两组宫颈黏液评分、成熟卵泡数、诱排日子宫内膜厚度对比（）

表1 两组宫颈黏液评分、成熟卵泡数、诱排日子宫内膜厚度对比（）

诱排日子宫内膜厚度（mm）对照组实验组组别 n 宫颈黏液评分（分）成熟卵泡数（个）101 101 t P 7.85±2.21 11.29±3.02 9.238 0.000 1.82±0.38 2.11±0.41 5.214 0.000 7.52±2.02 10.75±3.32 8.353 0.000

2.2 两组性激素水平对比 治疗前，两组性激素各项指标水平相比，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，实验组血清FSH、LH、T、E2水平均低于对照组（P＜0.05）。见表 2。

表2 两组性激素水平对比（）

表2 两组性激素水平对比（）

注：与本组治疗前相比，*P＜0.05。

E2（pmol/L）治疗前 治疗后对照组实验组组别 n FSH（U/L）治疗前 治疗后LH（U/L）治疗前 治疗后T（ng/ml）治疗前 治疗后101 101 t P 5.65±1.25 5.34±1.12 1.856 0.065 4.22±0.52*3.12±0.41*16.694 0.000 13.55±3.32 13.02±3.36 1.128 0.261 7.02±2.51*5.26±2.13*5.373 0.000 1.02±0.26 1.05±0.33 0.718 0.474 0.75±0.15*0.63±0.22*4.529 0.000 102.36±10.58 103.68±9.86 0.917 0.360 78.65±8.12*64.53±6.84*13.366 0.000

2.3 两组糖脂代谢对比 治疗前，两组HOMA-IR、血脂水平相比，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，实验组 TC、HDL-C、LDL-C 与对照组相比，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，实验组TG、HOMA-IR 均低于对照组，差异有统计学意义（P＜ 0.05）。见表3。

表3 两组糖脂代谢对比（）

表3 两组糖脂代谢对比（）

注：与本组治疗前相比，*P＜0.05。

HDL-C（mmol/L）治疗前 治疗后对照组实验组组别 n TG（mmol/L）治疗前 治疗后TC（mmol/L）治疗前 治疗后HOMA-IR治疗前 治疗后对照组实验组t P 1.36±0.32 1.38±0.35 0.424 0.672组别 n LDL-C（mmol/L）治疗前 治疗后101 101 2.36±0.89 2.43±0.93 0.547 0.585 1.75±0.42*1.42±0.39*5.786 0.000 4.69±0.63 4.65±0.72 0.420 0.675 4.52±0.67 4.47±0.58 0.567 0.571 1.32±0.26 1.29±0.33 0.718 0.474 101 101 t P 3.40±0.64 3.28±0.58 1.396 0.164 3.25±0.55 3.22±0.51 0.402 0.688 7.02±2.65 6.95±2.33 0.199 0.842 4.02±1.86*3.11±0.86*4.463 0.000

2.4 两组卵巢功能对比 治疗前，两组FN、V 相比，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，实验组FN、V 均优于对照组（P＜0.05）。见表 4。

表4 两组卵巢功能对比（）

表4 两组卵巢功能对比（）

注：与本组治疗前相比，*P＜0.05。

V（cm3）治疗前 治疗后对照组实验组组别 n FN（个）治疗前 治疗后101 101 t P 16.02±3.52 15.84±3.69 0.355 0.723 10.02±2.64*6.45±1.65*12.070 0.000 14.02±2.65 14.15±2.72 0.344 0.731 9.13±1.98*7.25±0.83*8.800 0.000

2.5 两组预后相关指标对比 实验组妊娠率、月经改善率均高于对照组（P＜0.05）。见表5。

表5 两组预后相关指标对比[例（%）]

2.6 两组不良反应对比 实验组不良反应发生率与对照组相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表6。

表6 两组不良反应对比[例（%）]

3 讨论

多囊卵巢综合征伴不孕症的病因尚未明确，多认为与高雄激素血症、胰岛素抵抗等有关，其中胰岛素抵抗可诱发高胰岛素血症，对卵巢卵泡膜细胞产生作用，从而造成细胞层增厚，阻碍卵泡排出[8～9]。因此，积极改善胰岛素抵抗在治疗多囊卵巢综合征伴不孕症中具有重要作用。

二甲双胍属于胰岛素受体增敏剂之一，可降低小肠对葡萄糖的吸收，减少肝脏糖原输出，从而改善糖代谢水平与胰岛素敏感性[10]。国际循证指南于2018 年将二甲双胍作为治疗多囊卵巢综合征的一线用药，其具有抗雄性激素、恢复排卵功能等效果[11]。张学兰[12]研究报道，二甲双胍用于多囊卵巢综合征伴不孕中可调节患者血糖水平，改善内分泌水平，降低BMI。本研究结果显示，实验组宫颈黏液评分、成熟卵泡数、诱排日子宫内膜厚度与妊娠率、月经改善率均优于对照组，TG、HOMA-IR 低于对照组，可见多囊卵巢综合征合并不孕患者采用二甲双胍联合来曲唑治疗的效果明显，可改善月经情况，调节胰岛素抵抗，提高成熟卵泡数与妊娠成功率，究其原因在于：（1）来曲唑可抑制机体芳香化酶活性，阻断雄激素转换，降低雌激素水平，解除雌激素对下丘脑-垂体的负反馈，进而促进排卵与卵泡发育；（2）此外，二甲双胍可改善胰岛素水平，降低胰岛素抵抗，减少胰岛β细胞释放，从而发挥减少雄激素分泌的作用。从联合用药安全性上看，实验组治疗期间出现9 例轻微不良反应，与对照组比无显著差异（P＞0.05），说明联合用药安全性高，患者可耐受。

多囊卵巢综合征伴不孕症患者存在下丘脑-垂体-卵巢轴调节失衡，易提升垂体对促性腺激素释放激素的敏感性，过量分泌LH 并对卵泡间质产生刺激，从而分泌过多雄激素。而卵巢内高雄激素水平会导致发育卵泡闭锁，抑制卵泡成熟，难以形成优势卵泡，从而诱发卵巢呈现出多囊性变化[13]。同时，小卵泡在卵巢内仍可持续分泌E2，而长期处于E2高水平状态会进一步刺激下丘脑-垂体，引起LH 水平升高，最终形成持续性的无排卵循环。因此，调节性激素水平在促排卵中尤为关键。本研究结果显示，实验组治疗 3 个月经周期后血清 FSH、LH、T、E2水平与FN、V 均优于对照组，可见二甲双胍联合来曲唑有助于调节多囊卵巢综合征合并不孕患者的性激素水平，改善卵巢功能。推测可能机制在于：（1）来曲唑在卵巢水平上可逆性抑制雄激素向雌激素转化，致使卵巢内雄激素短暂蓄积，从而扩大FSH 效应，促进卵巢对激素反应性的提升[14]。（2）二甲双胍可降低促性腺激素释放激素分泌频率，降低分泌程度，促进外周组织充分吸收并利用葡萄糖，抑制肝内肝糖原异生与葡萄糖输出，阻止LH 释放，进而减少雄激素生成，改善性激素水平[15]。

综上所述，多囊卵巢综合征合并不孕患者采用二甲双胍联合来曲唑治疗的效果明显，可改善月经情况、性激素水平与卵巢功能，调节胰岛素抵抗，提高成熟卵泡数与妊娠成功率，且未明显增加不良反应。