利拉鲁肽联合二甲双胍对2 型糖尿病患者骨转换标志物水平、骨密度的影响

李琼洁

（河南省平顶山市第一人民医院门诊药房 平顶山 467000）

2 型糖尿病（T2DM）作为慢性代谢性疾病，发病率较高，主要病理改变为胰岛素抵抗及胰岛素分泌不足，可导致患者糖脂代谢紊乱[1]。随着T2DM 患者病情的进展，可诱发糖尿病足、微血管病变、神经病变、周围血管病变等一系列并发症，甚至造成患者失明、肾衰竭等[2]。近年来，随着研究的深入，有报道显示，T2DM 患者较健康人群更易发生脆性骨折及骨质疏松，再加上T2DM 多发于中老人群，骨质疏松发生率处于较高水平，说明糖代谢和骨代谢间可能存在一定关系[3]。因此，针对T2DM 患者的治疗除了常规控制血糖，还需要重视调节骨代谢。目前，临床多采用饮食、运动干预及口服双胍类药物为主，虽可减轻临床症状，但整体疗效一般，部分患者血糖控制不理想[4]。因此，需要联合其他药物对T2DM 患者进行治疗。利拉鲁肽属于一种小分子多肽肠促胰素，可促进胰岛素的合成及分泌，在T2DM 患者中应用效果较好[5]。鉴于此，本研究选取96 例T2DM 患者进行随机对照研究，探讨利拉鲁肽与二甲双胍联合使用对T2DM 患者骨转换标志物水平、骨密度的影响。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2020 年4 月至 2022 年3 月于平顶山市第一人民医院接受治疗的96 例T2DM患者为研究对象，按随机数字表法分为对照组与研究组，各48 例。对照组男28 例，女20 例；年龄43～77 岁，平均（58.69±7.55）岁；合并疾病：高脂血症 20 例，高血压 25 例，冠心病 18 例；病程 3～13 年，平均 （8.92±3.44） 年；体质量指数（BMI）19～31 kg/m2，平均（26.34±2.11）kg/m2。研究组男 27 例，女21 例；年龄 41～79 岁，平均（59.24±7.83）岁；合并疾病：高脂血症22 例，高血压21 例，冠心病16 例；病程 4～15 年，平均（9.15±3.62）年；BMI 20～30 kg/m2，平均（26.14±2.01）kg/m2。两组基线资料均衡性良好（P＞0.05）。本研究经医院医学伦理委员会批准（批准文号：伦理字201900166 号）。

1.2 入组标准 （1）纳入标准：符合T2DM 相关诊断标准[6]；自愿参与本研究，依从性良好；年龄40～80岁。（2）排除标准：对本研究所用药物过敏；入组前6个月使用过影响骨密度、骨转换标志物水平的药物；妊娠及哺乳期妇女；入组前1 个月内使用过胰岛素、糖皮质激素类药物；合并严重心肝肾功能障碍、自身免疫性疾病、恶性肿瘤；伴有T2DM 急性并发症；合并甲亢等其他内分泌疾病及肾功能不全等。

1.3 治疗方法 两组均给予运动及饮食指导。对照组给予盐酸二甲双胍片（国药准字H31020246）治疗，口服，0.5 g/次，2 次/d。研究组在对照组基础上联合德谷胰岛素利拉鲁肽注射液（国药准字SJ20210026）治疗，皮下注射，0.6 mg/次，治疗 7 d 后提高剂量至1.2 mg/次，1 次/d。两组均治疗6 个月。

1.4 观察指标 （1）血糖水平。分别采集两组治疗前、治疗6 个月后空腹肘静脉血6 ml，离心处理后收集血清样本，分别采用葡萄糖氧化酶法、相色谱法检测空腹血糖（FPG）、餐后 2 h 血糖（2 h PG）、糖化血红蛋白（HbA1c）。（2）BMI。分别于两组治疗前、治疗6 个月后计算BMI。（3）胰岛素抵抗。采用放射免疫分析法检测两组治疗前、治疗6 个月后空腹胰岛素（FINS）水平，计算胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）。（4）骨转换标志物。采用酶标仪检测两组治疗前、治疗6个月后Ⅰ型胶原N 端前肽（PINP）、Ⅰ型胶原端肽（β-CTX）水平。（5）骨密度。采用双能X 线骨密度检测仪对两组治疗前、治疗 6 个月后全髋、L2～4的骨密度进行测定。（6）不良反应。观察一过性低血糖、腹泻、恶心、头晕等不良反应发生情况。

1.5 统计学方法 采用SPSS23.0 软件处理数据。血糖水平、BMI、胰岛素抵抗指标、骨转换标志物水平及骨密度等计量资料以（）表示，采用t检验；不良反应等计数资料以%表示，采用χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组血糖指标及BMI 比较 治疗前，两组血糖各项指标水平及BMI 相比，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗6 个月后，两组血糖各项指标水平及BMI 均降低，且研究组均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表 1。

表1 两组血糖指标及BMI 比较（）

表1 两组血糖指标及BMI 比较（）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05。

BMI（kg/m2）治疗前 治疗6 个月后对照组研究组组别 n FPG（mmol/L）治疗前 治疗6 个月后2 h PG（mmol/L）治疗前 治疗6 个月后HbA1c（%）治疗前 治疗6 个月后48 48 t P 9.85±1.77 9.72±1.83 0.354 0.724 7.34±1.44*6.39±1.26*3.440 0.001 12.86±1.97 13.09±1.92 0.579 0.564 8.98±1.05*8.06±1.12*4.152 0.000 8.34±1.33 8.18±1.24 0.610 0.544 7.34±1.14*6.25±1.03*4.960 0.000 26.34±2.11 26.14±2.01 0.594 0.553 24.73±0.85*24.11±0.74*3.812 0.000

2.2 两组胰岛素抵抗指标比较 治疗前，两组胰岛素抵抗各项指标水平相比，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗 6 个月后，两组 FINS、HOMA-IR 均降低，且研究组均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表 2。

表2 两组胰岛素抵抗指标比较（）

表2 两组胰岛素抵抗指标比较（）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05。

HOMA-IR治疗前 治疗6个月后对照组研究组组别 n FINS（mIU/L）治疗前 治疗6个月后48 48 t P 11.67±1.83 12.03±1.92 0.940 0.350 8.55±1.61*6.28±1.54*7.059 0.000 6.75±1.54 6.34±1.41 1.360 0.177 4.58±1.34*2.87±1.19*6.611 0.000

2.3 两组骨转换标志物水平比较 治疗前，两组骨转换标志物各项指标水平相比，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗 6 个月后，两组 PINP、β-CTX 水平均降低，且研究组均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表 3。

表3 两组骨转换标志物水平比较（）

表3 两组骨转换标志物水平比较（）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05。

β-CTX（ng/L）治疗前 治疗6个月后对照组研究组组别 n PINP（μg/L）治疗前 治疗6个月后48 48 t P 40.23±4.15 40.64±4.31 0.475 0.636 32.84±3.24*25.65±3.12*11.090 0.000 0.78±0.12 0.75±0.10 1.331 0.187 0.52±0.08*0.31±0.06*14.549 0.000

2.4 两组骨密度比较 治疗前，两组全髋、L2～4的骨密度水平相比，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗6个月后，两组全髋、L2～4的骨密度水平均升高，且研究组均高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 两组骨密度比较（g/cm3，）

表4 两组骨密度比较（g/cm3，）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05。

治疗前 治疗6个月后对照组研究组组别 n 全髋治疗前 治疗6个月后L2～4 48 48 t P 0.81±0.06 0.82±0.07 0.752 0.454 0.89±0.09*0.96±0.11*3.412 0.001 0.69±0.05 0.71±0.06 1.774 0.079 0.77±0.08*0.85±0.09*4.603 0.000

2.5 两组不良反应比较 两组不良反应发生率相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表5。

表5 两组不良反应比较[例（%）]

3 讨论

近年来，随着人们生活方式改变、生活水平提升及人口老龄化的不断进展，T2DM 发病人数不断增多，且逐渐向年轻化发展，已成为全球范围的公共卫生问题[7]。现阶段，T2DM 尚不能完成治愈，只能通过饮食控制、运动锻炼、服用降糖药物等方式控制血糖水平，减少并发症的损害[8]。二甲双胍是临床常见的降糖药物之一，可通过抑制肝肾过度的糖原异升、延缓葡萄糖由胃肠道摄取、抑制脂肪分解、提升胰岛素敏感性等作用机制，发挥降低血糖的作用[9]。虽然二甲双胍短期内降糖效果较好，但由于其不能抑制胰岛β 细胞功能下降，因此长期降糖效果不理想[10]。

本研究在二甲双胍的基础上联合利拉鲁肽对T2DM 患者进行治疗，结果显示，两组治疗6 个月后血糖各项指标水平和 BMI、FINS、HOMA-IR 均降低，且研究组均低于对照组（P＜0.05），说明联合用药可有效控制患者血糖，降低体质量，抑制胰岛素抵抗，促进恢复。分析原因在于：利拉鲁肽是一种人胰高糖素样肽-1（GLP-1）类似物，可通过结合胰腺受体，促进胰岛素分泌，抑制高糖素的产生，进而使患者血糖水平下降[11]。同时，利拉鲁肽可推迟胃排空时间，进而降低患者体质量[12]。将两种药物联合用于T2DM 患者的临床治疗中，可发挥协同作用，从不同机制控制血糖，有助于临床疗效的提升[13]。

临床研究发现，T2DM 患者的脆性骨折及骨质疏松发生率明显高于血糖正常人群[14]。其原因可能是由于T2DM 患者长期处于高血糖状态，导致渗透性利尿，增加磷、钙等的排泄，降低钙磷浓度，刺激甲状旁腺激素的分泌，促进骨钙释放入血，增加骨吸收，进而增加脆性骨折及骨质疏松的发生风险[15]。相关研究发现，糖代谢和骨代谢存在相互代偿机制，人体通过增加骨吸收来调节糖代谢的平衡，当机体血糖水平上升，导致糖代谢紊乱，影响骨代谢，进而造成脆性骨折及骨质疏松的发生[16]。由此可见，有效控制患者血糖水平，对于调节骨代谢具有重要作用。通过监测骨转换标志物水平、骨密度，可及时反映机体骨代谢及骨量变化情况。PINP 是评估骨形成、成骨细胞活动的敏感性指标，当PINP 水平上升，促进骨吸收，降低成骨细胞活性，抑制骨代谢，促进骨折及骨质疏松的发生。β-CTX 多见于成熟的骨胶原中，可反映骨吸收情况。骨密度是评估骨吸收的重要指标之一，常被用于骨折、骨质疏松的临床诊治中。本研究结果显示，两组治疗6 个月后PINP、β-CTX 水平均降低，且研究组均低于对照组，而全髋、L2～4的骨密度水平均升高，且研究组均高于对照组（P＜0.05），表明利拉鲁肽联合二甲双胍可有效降低T2DM 患者骨转换，增加骨密度。分析原因可能与利拉鲁肽通过与成骨细胞表面受体相结合，调节成骨细胞功能，抑制骨吸收有关。另外，本研究对用药安全性进行了比较分析，结果显示，两组不良反应发生率相比，差异无统计学意义（P＞0.05），可见利拉鲁肽与二甲双胍联合用药，并未显著增加不良反应，用药安全性较好，有利于保证患者用药依从性。但本研究存在病例数量不多、来源单一等局限性，所得研究结果可能存在偏倚，因此利拉鲁肽、二甲双胍的具体作用机制及效果有待进一步深入研究。

综上所述，利拉鲁肽联合二甲双胍治疗T2DM疗效确切，可有效抑制胰岛素抵抗，控制血糖，减轻体质量，调节骨转换标志物水平，改善骨密度，且未显著增加不良反应，安全性较好。