TIP30 与VEGF 在肺癌中的临床表达意义*

熊云刚 赵露 姜森 成克伦

（贵州航天医院病理科 遵义 563000）

肺癌是全球男性癌症中引起死亡的主要疾病类型。根据我国2015 年的监测数据显示，肺癌发病率、死亡率分别达到 35.23/10 万、27.93/10 万，5 年生存率仅为16.10%[1]。提高患者5 年生存率关键在于肺癌的早发现、早诊断。传统肺癌血清标志物在监测疗效及评估预后方面具有较大帮助，但对早期肺癌及各期肺癌的总体诊断价值有限。TIP30 基因又称CC3、TAT 结合蛋白 30[2]。TIP30 参与多种肿瘤的发生发展，甚至已初步探索了其影响肿瘤的机制[3～4]。TIP30 成为肺癌的预后指标可以判断患者的预后，指导临床诊疗工作，有利于减轻患者的负担，因此，研究TIP30 在肺癌中的表达具有临床现实意义。血管内皮生长因子（VEGF）是一种高度特异性的促血管内皮细胞生长因子，具有促进细胞外基质变性、增加血管内皮细胞通透性、促进血管内皮细胞迁移、增殖和血管形成等各方面作用，VEGF 参与了许多血管生成依赖性疾病的发生发展，包括某些炎症疾病、糖尿病视网膜病变、癌症等[5～6]。本研究选取经病理科确诊的90 例肺癌组织与20 例正常肺组织进行研究，探讨肺癌组织和正常肺组织中VEGF 蛋白的表达和TIP30 蛋白表达的差异性。现报道如下：

1 资料和方法

1.1 一般资料 本研究选取医院病理科2019 年6月至2021 年6 月确诊的90 例肺癌组织作为研究对象，设为肺癌组，选取不同的肺癌组织标本（其中鳞状细胞癌 30 例、腺癌 30 例、小细胞癌 30 例），并收集正常的肺组织作为对照组（20 例）。肺癌组男54例，女 36 例；年龄 37～79 岁，平均年龄（45.28±2.21）岁；TNM 分期：Ⅰ期 12 例，Ⅱ期 10 例，Ⅲ期 53 例，Ⅳ期15 例；分化程度：低分化26 例，中分化33 例，高分化31 例；有淋巴结转移55 例，无转移35 例。对照组男12 例，女8 例；年龄35～78 岁，平均年龄（44.68±1.64）岁。两组患者一般资料（性别、年龄）对比，差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究经医院医学伦理委员会审批同意（伦审〈2023〉1-004 号）。

1.2 纳入标准与排除标准 （1）纳入标准：肺癌组患者均明确诊断为肺癌，TNM 分期为ⅢB～Ⅳ期，有1 个及以上的可测量病灶；肺癌组患者预计生存期≥3 个月，未接受过手术、化放疗、靶向等治疗；所有研究对象年龄均≥20 岁；所有患者依从性良好，自愿配合本研究；所有患者均知情同意，且签署知情同意书。（2）排除标准：表皮生长因子受体（EGFR）突变阴性及PD-1 表达阴性；已有全身衰竭症状，或合并其他部分原发恶性肿瘤；患有心、肾、肝、造血系统等严重的原发性脏器疾病；有精神、心理疾病史，或具有意识障碍性疾病，不能有效配合本研究、身体运动功能障碍；自愿退出本研究。

1.3 研究方法 收集医院经病理科确诊的肺癌患者病理组织标本与对照组正常肺组织标本，常规取材脱水后石蜡切片，应用免疫组化SP 法[7]检测对照组和肺癌组中TIP30 蛋白的表达并比较。肺癌患者病理标本与对照组正常肺组织标本均常规取材脱水，石蜡切片，应用免疫组化SP 法进行检测VEGF蛋白的表达。

1.4 诊断标准 TIP30 和VEGF 染色结果判定，以在细胞质和细胞膜内发现棕黄色颗粒作为阳性信号[8]。显色深浅计分判断标准如下：细胞无显色计为0 分；浅黄色计为1 分，棕黄色计为2 分，棕褐色计为3 分。显色细胞比例计分的标准如下：0 分标准为显色细胞比例小于 10%；1 分标准为显色比例为10%～30%；2 分标准为显色比例为 31%～60%；3 分标准为显色比例为60%以上。每例积分为显色深浅的积分与显色比例的积分之和，积分＞2 表示表达阳性，＜2 则表示表达阴性。

1.5 统计学方法 采用SPSS22.0 统计学软件分析处理数据。正态分布的计量资料以（）表示，采用独立样本t检验，非正态分布的计量资料以M（QR）表示，采用非参数检验；计数资料以%表示，组间比较用χ2或Fisher 精确检验，检验水准为α=0.05；等级资料比较采用秩和检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组TIP30、VEGF 蛋白表达水平比较 肺癌组TIP30 蛋白表达水平显著低于对照组，VEGF 蛋白表达水平显著高于对照组（P＜0.05）。见表1。

表1 两组TIP30、VEGF 蛋白表达水平比较（分，）

表1 两组TIP30、VEGF 蛋白表达水平比较（分，）

组别 n TIP30 VEGF肺癌组对照组90 20 t P 2.25±0.05 5.43±0.32 27.178 0.000 7.86±1.12 1.42±0.23 50.010 0.000

2.2 两组TIP30、VEGF 阳性率比较 与对照组对比，TIP30 在肺癌组中阳性率更低，阴性率更高（P＜0.05）；VEGF 在肺癌组中阳性率更高，阴性率更低（P＜0.05）。见表 2。

表2 两组TIP30、VEGF 阳性率比较[例（%）]

2.3 不同病理类型肺癌组中TIP30 阴性、VEGF 阳性表达率比较 在不同肺癌类型中TIP30 的阴性表达率比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；在不同肺癌类型中VEGF 阳性表达率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表 3。

表3 不同病理类型肺癌组中TIP30 阴性、VEGF 阳性表达率比较[例（%）]

2.4 不同病理特征TIP30 阴性表达率、VEGF 阳性表达率比较 TIP30 的阴性表达与患者年龄、性别、是否抽烟、肿瘤直径无明显相关性，与患者病理类型、TNM 分期、分化程度、淋巴结转移情况有明显相关性，且在小细胞癌、TNM 分期为Ⅲ～Ⅳ、中高分化、有淋巴结转移患者中的阴性表达率显著高于鳞状细胞癌和腺癌、TNM 分期为Ⅰ～Ⅱ、低分化、无淋巴结转移的肺癌患者（P＜0.05）；VEGF 的阳性表达与患者年龄、性别、是否抽烟、病理类型、TNM 分期无明显相关性，与肿瘤直径、分化程度、淋巴结转移情况有明显相关性，且VEGF 肿瘤直径＞3 cm、中高分化、有淋巴结转移的肺癌患者中阳性表达率高于肿瘤直径≤3 cm、低分化、无淋巴结转移的患者（P＜0.05）。见表 4。

表4 不同病理特征TIP30 阴性表达率、VEGF阳性表达率比较

2.5 TIP30 阴性表达率、VEGF 阳性表达率的影响因素分析 以病理类型（鳞状细胞癌和腺癌=0，小细胞癌 =1）、TNM 分期（Ⅰ～Ⅱ期 =0，Ⅲ～Ⅳ=1）、分化程度（低分化=0，中高分化=1）、淋巴结转移（无=0，有 =1）为自变量，TIP30 阴性表达为因变量，多因素Logistic 回归模型结果表明，病理类型、TNM分期、分化程度和淋巴结转移为TIP30 阴性表达的危险因素。见表5。以肿瘤直径（≤3 cm=0，＞3 cm=1）、分化程度（低分化 =0，中高分化 =1）、淋巴结转移（无=0，有=1）为自变量，VEGF 阳性表达为因变量，多因素Logistic 回归模型结果表明，肿瘤直径、分化程度和淋巴结转移为VEGF 阳性表达的危险因素。见表6。

表5 TIP30 阴性表达率的多因素分析

表6 VEGF 阳性表达率的多因素分析

3 讨论

肺癌是临床上较为常见的恶性肿瘤之一，具有进展快、恶性程度高、治愈率低以及预后差的特点[9～10]。通常情况下，肺癌早期无明显症状，待到临床确诊时，多数已经发展至晚期，对于患者生命健康产生巨大威胁。肺癌晚期的治疗以缩小肿瘤体积、抑制肿瘤进展、减轻患者痛苦、改善临床症状为主要原则，以此提升患者的生存质量。化疗是治疗肺癌的常用方法，但治疗总有效率仅为20%～45%，且预后效果欠佳。伴随生物学研究的不断发展，临床逐渐将靶向精准治疗用于晚期肺癌患者的治疗之中，已取得较为理想的临床效果，应用血清标志物实现肺癌的早发现、早诊断对于肺癌的治疗意义重大。

TIP30 基因又称 CC3、TAT 结合蛋白 30。TIP30蛋白可通过抑制肿瘤细胞的生长，促进细胞凋亡。细胞凋亡是一种生理机制，在组织细胞发育、维持内环境稳定方面发挥重要作用。而当细胞出现过度增殖或凋亡异常时，会引发癌症等疾病。而TIP30 蛋白主要表达于细胞质内，可调节细胞核内基因转录。TIP30 蛋白指标可发挥促进凋亡作用[11]。TIP30 蛋白在肺癌组织中阳性表达低，TIP30 蛋白可抑制蛋白输入核内，诱发细胞凋亡，从而发挥抑癌作用。TIP30在人体心脏、肝部、肺部、大脑等组织中广泛存在，而在肺癌、肝癌肿瘤患者体内存在缺失，相较于正常人体内，癌症患者体内TIP30 阳性表达降低[12]。VEGF是一种血管内皮生长因子，其可促进血管新生，增加血管壁通透性。VEGF 是目前已知的最有效直接作用血管生成蛋白，是一种可扩散的内皮细胞特异性有丝分裂原和血管生成因子，还能增加血管通透性，肿瘤的增殖、侵袭过程对其具有依赖[13～14]。在许多恶性肿瘤中，高VEGF 表达与不良预后有关[15～16]。本研究探讨肺癌组织中和正常肺组织中VEGF 蛋白表达和TIP30 蛋白表达的差异性，并分析了两者的阳性表达与肺癌患者病理特征的相关性。

本研究结果表明，肺癌组TIP30 蛋白表达水平显著低于对照组，VEGF 蛋白表达水平显著高于对照组（P＜0.05）；与对照组对比，TIP30 在肺癌组中阳性率更低，阴性率更高（P＜0.05）；VEGF 在肺癌组中阳性率更高，阴性率更低（P＜0.05）。这表明在肺癌肿瘤组织中，TIP30 呈低表达，VEGF 呈高表达，与在其他肿瘤中TIP30、VEGF 的表达结果相一致。

同时，本研究比较了不同病理特征患者的TIP30 阴性表达率、VEGF 阳性表达率，并进行了多因素Logistic 回归分析。本研究结果表明，VEGF 的阳性表达与患者年龄、性别、是否抽烟、病理类型、TNM 分期无明显相关性，与肿瘤直径、分化程度、淋巴结转移情况有明显相关性，且VEGF 在肿瘤直径＞3 cm、中高分化、有淋巴结转移的肺癌患者中阳性表达率高于肿瘤直径≤3 cm、低分化、无淋巴结转移的患者（P＜0.05）；TIP30 的阴性表达与患者年龄、性别、是否抽烟、肿瘤直径无明显相关性，与患者病理类型、TNM 分期、分化程度、淋巴结转移情况有明显相关性，且在小细胞癌、TNM 分期为Ⅲ～Ⅳ、中高分化、有淋巴结转移患者中的阴性表达率显著高于鳞状细胞癌和腺癌、TNM 分期为Ⅰ～Ⅱ、低分化、无淋巴结转移的肺癌患者（P＜0.05）；病理类型、TNM分期、分化程度和淋巴结转移为TIP30 阴性表达的危险因素，肿瘤直径、分化程度和淋巴结转移为VEGF 阳性表达的危险因素。这提示TIP30 和VEGF 的表达分别与患者的病理类型、肿瘤直径、TNM 分期、分化程度和淋巴结转移存在相关性，上述两指标可为今后肺癌的诊断提供辅助价值。本研究不足之处在于，由于人力资源限制，本研究未具体比较分析不同类型肺癌患者中TIP30 和VEGF 的表达情况，且研究未进行深入的机制探讨，在后续的研究中，将弥补这些不足，进行深入的探讨分析。

综上所述，肺癌患者中TIP30 多呈阴性表达，VEGF 多呈阳性表达，分别与患者的病理类型、肿瘤直径、TNM 分期、分化程度和淋巴结转移等病理特征存在相关性，且上述因素分别为TIP30 阴性表达、VEGF 阳性表达的危险因素。