西达本胺致HBV再激活引起肝损害1例并文献复习

张丽丽 胡建华 勾春燕 赵世娇 吕文良

作者单位：100053 北京 首都医科大学附属北京佑安医院中西医结合中心(张丽丽，胡建华，勾春燕，赵世娇)；中国中医科学院广安门医院感染疾病科(张丽丽，吕文良)

患者，女性，80岁，主因“乏力6个月，眼黄、尿黄2天”于2022年2月17日就诊于北京佑安医院。患者6个月前无明显诱因出现乏力，2个月前就诊于北京医院，完善相关检查考虑“血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤IVB期“，予西达本胺30 mg每周2次对症治疗(目前已停用)。2天前无明显诱因出现眼黄、尿黄、小便色如浓茶样改变，大便无异常，无发热，无周身皮肤瘙痒，无恶心呕吐，就诊于北京医院，完善相关检查后考虑急性乙型肝炎，予恩替卡韦0.5 g/d抗病毒等对症治疗，患者现为进一步治疗收入我院。患者高血压病史，自诉血压控制尚可；既往实验室检查乙型肝炎病毒表面抗原阴性，乙型肝炎病毒表面抗体阳性，抗乙型肝炎病毒核心抗体阳性，未予抗病毒治疗。

查体：体温36.5 ℃，呼吸20次/min，血压139/89 mmHg。皮肤黏膜轻度黄染，肝掌阳性，无蜘蛛痣，巩膜中度黄染，双肺呼吸音粗，可闻及细湿罗音。心率77次/min，律齐，未闻及异常搏动性杂音。腹软，无压痛及反跳痛，双下肢无水肿。

辅助检查：2022年2月15日北京医院实验室检查：HBV病毒载量(HBV DNA)2.74×106IU/mL，丙氨酸氨基转氨酶(ALT)621 U/L，总胆红素(TBil)129.1 μmol/L。2022年02月18日我院实验室检查结果提示白细胞(WBC)3.7×109/L，中性粒细胞绝对值(#NRUT)6.09×109/L，血红蛋白(Hb)115 g/L，血小板(PLT)69×109/L，丙氨酸氨基转氨酶(ALT)446 U/L，天冬氨酸氨基转移酶(AST)609 U/L，总胆红素(TBil)186.3 μmol/L，直接胆红素(DBil)142.3 μmol/L，白蛋白(Alb)32.6 g/L，乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)2669COI(+)，抗乙型肝炎病毒e抗体(抗-HBe)0.878COI(+)，抗乙型肝炎病毒核心抗体(抗-HBc)0.006COI(+)，HBV DNA 2.04×105IU/mL。全腹CT平扫提示：①肝硬化不除外，脾大，侧支循环形成，腹盆腔积液；②胆囊炎、胆囊结石；③肝门区、腹膜后淋巴结反应性增生可能。

结合既往病史和相关检查，目前急性乙型肝炎、HBV再激活、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤等诊断明确。患者目前乙肝病毒复制活跃，肝功能异常，已停用西达本胺等药物，予抗病毒、保肝退黄等治疗后，2022年3月10日实验室检查结果提示WBC 4.19×109/L，RBC 3.11×1012/L，Hb 105 g/L，PLT 164×109/L，ALT 45 U/L， AST 38 U/L， TBil 61.2 μmol/L，DBil 46.5 μmol/L，Alb 32.5 g/L。患者病情好转，于2022年3月10日出院。

讨论血管免疫性母细胞性T细胞淋巴瘤占所有外周T细胞淋巴瘤的15%～20%，是外周T细胞淋巴瘤的一种罕见类型，仅占非霍奇金淋巴瘤的1%～2%[1]。目前尚缺乏有效的一线治疗方案，仅有少部分报道西达本胺联合化疗治疗难治性血管免疫性母细胞性T细胞淋巴瘤取得了一定的临床疗效[2, 3]。

西达本胺(chidamide)是中国自主研发的苯酰胺类HDAC亚型选择性抑制剂[4]，是一种选择性组蛋白去乙酰化酶抑制剂[5]，主要用于治疗难治性及复发性外周T细胞淋巴瘤[5, 6]。查阅文献，西达本胺引起的不良反应表现以血小板、白细胞/中性粒细胞及血红蛋白减少为主，也有肝肾功能检查异常的报道[4]。文献报道中发现不良反应的仅有一例皮肤不良反应的个案报道[7]。本患者的PLT、WBC、Hb处于正常范围，中性粒细胞绝对值稍低，和既往常见的不良反应不同。

有文献报道淋巴瘤患者中HBsAg阴性伴抗-HBc阳性的发生率高达34%～44%[8]，本患者2021年底诊断为血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤后接受西达本胺片治疗，既往HBsAg阴性，抗-HBs阳性，抗-HBc阳性。2 d前无明显诱因出现眼黄、尿黄症状，入院查转氨酶、胆红素明显升高，ALT、AST>10倍正常上限，肝功能损害为IV度[9]；HBsAg阳性、抗-HBc阳性、抗-HBe阳性，HBV DNA为2.74×106IU/mL，考虑HBV再激活引起肝损害，入院后予恩替卡韦抗病毒、护肝降酶等综合治疗。

免疫抑制剂致HBV再激活往往与其减弱或损害机体自身的免疫系统，使低水平复制的HBV或者静止状态的HBV重新复制有关[10]。慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)[11]明确指出，慢性HBV感染者在接受化学或者免疫抑制剂治疗时可能导致HBV再激活，病情严重者将出现肝功能衰竭甚至死亡，有研究指出使用免疫抑制剂的HBV再激活的患者发展为重症肝炎及肝衰竭的比例高达20%～25%[12]，此时抗病毒治疗对逆转病死率作用欠佳，死亡原因主要有凝血功能障碍、腹水及肝性脑病的形成[13]。本患者为高龄女性，既往HBsAg (-)，抗-HBs (+)，抗-HBc(+)，2个月前服用西达本胺对症治疗血管免疫性母细胞性T细胞淋巴瘤时未服用抗病毒药物。近期出现眼黄、尿黄，外院查HBV DNA定量2.74×106IU/mL，予恩替卡韦抗病毒治疗3 d后HBV-DNA定量降至2.04×105IU/mL，有研究表明[17]HBV相关肝功能衰竭患者HBV-DNA定量2～4周内下降2 IgIU/mL时患者的生存率可提高，本患者因发现HBV激活后立即予抗病毒、保肝降酶等治疗，现病毒载量下降，转氨酶及胆红素下降明显，准许其症状好转出院。

HBsAg(-)伴Anti-HBc(+)的淋巴瘤患者免疫化疗后HBV再激活的临床发生率相对较小[8]，但有病毒性肝炎病史的患者在使用免疫抑制剂及化学治疗药物前应尽早联合抗病毒药物抗病毒护肝治疗，在治疗时应定期复查患者病毒定量及肝肾功能，部分临床医生对此认识相对欠缺，通过本病例希望临床医生吸取教训，为今后的临床诊疗合理用药提供借鉴。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。