非酒精性脂肪性肝病

杨蕊旭 范建高

作者单位：200092 上海交通大学医学院附属新华医院消化内科

在2023年春节来临之际，我们为大家盘点2022年度非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)临床诊疗领域发生的大事件、聚焦的热点话题和重磅研究结果，以及2023年需要关注的重点。

一、2022年NAFLD领域大事件

全球NAFLD疾病负担日益严峻，亚洲特别是中国更加明显[1-3]。最新系统综述和荟萃分析表明，全球NAFLD估测的总体患病率为32.4%，男性高于女性(39.7%对 25.6%)；NAFLD估测的总体发病率为每1000人年46.9例，也是男性高于女性(70.8例对29.6例)；并且，近20年全球NAFLD患病率逐年增高，目前高达37.8%的人口有NAFLD[3]。然而，占全球86%人口的102个国家有关NAFLD卫生政策、诊疗指南、民间社会参与度、临床管理路径和流行病学资料等维度的百分制评分显示，世界卫生组织(world health organization, WHO)和各成员国对NAFLD至今都重视不够，排名第一和第二的印度(42.7分)和英国(40.0分)的评分也不理想，多达32个国家的得分竟然为零[4]。为此，2022年1月全球多学科专家组发布《非酒精性脂肪性肝病全球公共卫生共识声明》，建议WHO及其成员国将NAFLD作为公共卫生危害和慢性非传染性流行病来对待，需要制定相应的国际、国家或地区层面的公共卫生对策[5]。

2022年4月英国肝脏研究协会联合英国胃肠病学会共同发布了《非酒精性脂肪性肝病管理质量标准共识建议》，强调通过无创方法筛查肥胖、2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)等高风险人群脂肪肝、肝纤维化和心血管疾病风险，并加强NAFLD患者代谢心血管危险因素的规范化诊治及随访和监测[6]。2022年4月美国心脏协会(American Heart Association, AHA)发布《非酒精性脂肪性肝病与心血管疾病风险的科学声明》，明确提出NAFLD是动脉硬化性心脑血管疾病的独立危险因素，需加强NAFLD患者心血管疾病风险的评估和防治[7]。2022年5月美国临床内分泌医师学会发布了《针对基层医疗和内分泌科医生的非酒精性脂肪性肝病诊疗的临床实践指南》，建议对高风险人群筛查NAFLD并评估其肝纤维化风险，强调通过治疗肥胖、T2DM、高血压病、血脂紊乱来兼顾预防心血管疾病和肝硬化[8]。2022年8月美国学者建议结合T2DM病史改良无创评估美国NAFLD患者显著肝纤维化危险分层策略[9]。2022年8月中国医药生物技术协会慢病管理分会聚焦肝硬化患者糖尿病的分型和血糖管理，制定了《肝硬化合并糖尿病患者血糖管理专家共识》[10]。以上这些重要文献的发布极大推动了NAFLD筛查、诊疗、随访和监测的实施。

二、2022年NAFLD诊疗领域热点话题

2022年在NAFLD的临床认知方面强调心血管疾病与进展期肝纤维化的评估和防治同等重要，NAFLD不再被认为是单纯的慢性肝病，而是肥胖、T2DM 、代谢综合征在肝脏的表型。对于绝大多数肝脏贮备功能正常或无肝硬化的NAFLD患者而言，肝病进展相对较慢且肝病不良结局少见，而动脉硬化性心脑血管疾病的有效防治是降低NAFLD患者疾病负担和病死率的重要举措[1,11]。

(一)NAFLD更名争议中 2020年，来自全球肝病领域30余位专家倡议将NAFLD更名为代谢相关脂肪性肝病(metabolic associated fatty liver disease, MAFLD)，并建议改用肯定性的疾病诊断标准[12]。其后，亚太地区、中东和北非、拉丁美洲等肝病协会以及中国、马来西亚等国家的肝病学会及相关组织纷纷发表立场声明支持NAFLD更名为MAFLD[13-15]。然而，这一更名至今仍有争论[13,16]。美国肝病学会和欧洲肝病学会联合发起的NAFLD更名调查及对策的线上和线下会议贯穿2022全年，最终结论2023年下半年可能才会发布。2022年12月亚太肝病学会专门成立MAFLD专家委员会，旨在捍卫MAFLD更名以来所获得的一系列学术成果。中华医学会肝病学分会原计划2022年发布的MAFLD防治指南由于更名的争议只好暂缓推进。

(二)关注代谢功能障碍和肝外不良结局 2022年肝脏病学家与内分泌科和心血管内科专家对加强NAFLD患者肝外合并症和肝外不良结局的评估和防治基本达成共识[6-8]。NAFLD与代谢综合征和T2DM相互影响，共同增加肝硬化、心脑血管疾病、慢性肾脏病以及肝脏内外恶性肿瘤发病和死亡风险[10]。对于超重/肥胖、T2DM /糖尿病前期、以及满足两项及以上代谢心血管危险因素的群体，需要通过肝脏超声和生化指标筛查NAFLD，建议常规评估并及时药物干预NAFLD患者代谢心血管疾病等肝外合并症，治疗举措强调兼顾预防动脉硬化性心脑血管疾病与肝硬化及其并发症[6-8]。

(三)评估进展期肝纤维化和临床显著门脉高压 对于NAFLD患者除了应常规评估心血管疾病风险以及筛查和监测糖尿病并发症外，最重要的关注点是进展期肝纤维化和临床显著门脉高压的无创评估。基于磁共振和瞬时弹性成像的肝脏硬度值(liver stiffness measurements，LSM)及其动态变化与NAFLD患者肝病相关不良结局密切相关[17]。LSM与FIB-4、T2DM等其他指标联合使用不但可以提高进展期肝纤维化和肝硬化诊断的准确性以及对肝脏失代偿风险的预测价值[9,18]。对于代偿期肝硬化或进展期NAFLD患者，LSM和血小板计数加或不加脾脏弹性值可以无创评估临床显著门脉高压，后者与肝病并发症和肝病相关死亡密切相关[19]。

(四)减重的肝脏获益 2022年美国、欧洲、亚太肝病学会年会的专题报告、壁报等都聚焦NAFLD治疗领域的热点在于关注生活方式干预的数字疗法、有减重作用的降糖药物或针对肝脏能量代谢的药物以及代谢手术的肝脏获益。当改变生活方式和药物治疗不足以有效控制超重/肥胖患者的代谢紊乱和脂肪性肝炎时，代谢手术可以有效减重、缓解NASH，甚至逆转并存的肝纤维化和T2DM[11,20-21]。

三、2022年NAFLD诊疗重磅进展和新年展望

(一)无创诊断 第一，2022年肝活检已不再被视为诊断和评估NAFLD的“白金标准”，充其量只是“镀金标准”用于指导临床诊疗，因肝活检存在取样误差以及病理医生阅片能力的主观因素干扰。2022年美国肝病年会已有研究通过探索磁共振肝脏脂肪定量与肝活检诊断之间的差异，对肝活检的金标准地位提出挑战。如何借助人工智能更加准确地进行与肝病不良结局相关的肝脂肪变、炎症损伤、纤维化的评估也是当前研究的热点且进展顺利。第二，无创肝纤维化评估已不再“神化”任何一种检测手段，尽可能联合多种有用指标综合评估是未来发展方向，目前在肝脂肪变和纤维化分期的无创诊断领域不再认可肝脏瞬时弹性或磁共振检测技术的“单打独斗”。第三，肝脏脂肪变程度、炎症损伤与纤维化分期相互影响，“组合拳”、序贯组合综合判断以发现NASH、进展期纤维化、临床显著门脉高压的高风险NAFLD群体是未来发展方向，由此引申出如“FAST、MAST、MEFIB”等影像检查结果联合血清学无创诊断指标的新参数[9,18,19]。

(二)减重治疗 2022年包括代谢手术在内的减重手段对NAFLD治疗的研究结果喜人。第一，改变生活方式和数字治疗。间歇性断食结合有氧运动可以降低NAFLD患者体重、体脂含量、肝脏脂肪含量，以及血清转氨酶水平和胰岛素抵抗指数，但仍需更多研究证明联合干预是否比单独轻断食更有效以及上述获益的持久性[22]。2022年美国肝病年会报告显示，低碳高脂饮食比低脂饮食更能改善糖尿病合并NAFLD患者的脂代谢；新型市售移动健康提供的生活方式干预计划对NAFLD患者安全可行且疗效优于传统的生活方式干预治疗；国内也有多家单位在通过APP等软件管理患者的饮食和运动，以最大程度提高生活方式干预效果，并帮助指导患者合理用药[23]。第二，减重降糖药物。目前特别关注具有减重、降糖和心脏获益的胰高血糖素样肽-1受体激动剂和钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂对NASH的治疗效果和安全性，现有这方面的研究证据仍有限。第三，代谢手术。接受各种腹腔镜下代谢手术的重度肥胖青少年患者并存的肝酶异常和NAFLD组织学改变显著改善，代谢手术还可以降低成人NAFLD患者心血管疾病发病率和全因死亡率。当然，代谢手术宜早不宜晚，否则难以保证其能缓解T2DM和逆转肝硬化及安全性。

(三)NASH的新药研发 由于NASH发病机制复杂，大多数治疗药物的Ⅱb期和Ⅲ期临床试验结果并未达到肝脏组织学终点，主要原因可能是当前对NASH异质性缺乏足够认识以及多数治疗靶点聚焦下游(肝脏炎症损伤和纤维化)，即使不同靶点的药物联用也未必能够提高药物疗效。至今尚无药物被美国和欧洲等监管机构批准用于治疗NASH，目前推进到临床III期的产品包括核受体激动剂，如FXR激动剂、PPAR激动剂、趋化因子受体抑制剂、甲状腺激素受体-β激动剂，以及胰高血糖素样肽-1受体激动剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂、硬脂酰辅酶A去饱和酶-1抑制剂等药物单用或联用[24-27]。此外，治疗T2DM、血脂紊乱、高血压病、抗血小板聚集的老药(二甲双胍、他汀、血管紧张素转化酶抑制剂、阿斯匹林等)对NAFLD患者的肝脏获益及其对恶性肿瘤发病风险的影响亦是大家关注和研究的热点[28-29]。

总体而言，不同靶点药物联合应用，甚至联合改变生活方式的数字医疗，可能是提高NAFLD及其相关疾病治疗效果和安全性的发展方向。多靶点药物在安全性保证的前提下联合治疗NASH及并存的进展期肝纤维化和临床显著门脉高压，也是将来临床研究需关注的目标。此外，NAFLD更名对新药研发提出挑战。更名后新药研发目的要聚焦MAFLD的驶动因素“代谢功能障碍”，药物治疗需要重点关注肥胖、胰岛素抵抗、代谢性炎症、糖脂代谢紊乱以及肝脂肪变程度的显著改善，而不一定要比较肝活检前后的炎症和纤维化的改善，治疗NAFLD的药物需要兼顾降低心血管疾病和恶性肿瘤发病风险并改善患者生活质量[11,19,30]。NASH的临床诊疗历经40余年而新药研发也已10年有余，至今仍无可以依靠的无创诊断方法和理想的治疗药物，值得广大研究者反思和寻求新策略。更名MAFLD并取消NASH或代谢相关脂肪性肝炎这一术语，未必不是取得突破的可行之路。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。