自身免疫性肝病

肖潇 马雄

作者单位：200001 上海交通大学医学院附属仁济医院消化内科

自身免疫性肝病(AILDs)是一组免疫介导的肝脏疾病，包括自身免疫性肝炎(AIH)、原发性胆汁性胆管炎(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PSC)和IgG4相关性硬化性胆管炎(IgG4-SC)。目前认为遗传和环境因素的相互作用导致自我免疫耐受突破和免疫反应激活是重要的发病机制。2022年，在疫情继续席卷全球的时候，国内外的肝病学者们在自身免疫性肝病这个领域依然取得了不少成果。研究者一方面聚焦临床重点难点问题开展了许多临床研究，同时推陈出新诊疗指南，与时俱进；另一方面，在遗传学、免疫学、肠道菌群等发病机制研究领域亦有新的深入探索。在此，笔者对2022年度自身免疫性肝病领域的研究进展进行简要回顾。

一、AILDs临床研究进展

笔者所在课题组发表了一项我国单中心回顾性AIH队列研究[1]，共纳入705例AIH患者。研究发现，诊断时血清IgG水平较低、肝脏纤维化程度较低、对免疫抑制治疗的快速应答是生化和组织学缓解的可靠预测因素。在AIH无创评估方面，笔者研究团队发现，可溶性CD48和基于可溶性CD48的预测评分可以预测肝脏组织炎症和纤维化，提示可溶性CD48的检测可能有助于AIH患者的长期随访和评估[2]。目前国际专家学者对于AIH的治疗应答标准和终点缺乏共识，不利于对不同临床试验之间的结果进行比较。因此，国际自身免疫性肝炎小组 (IAIHG) 经过专家调研后，提出了5个关于治疗应答的标准用于指导未来临床研究的报告[3]，包括“完全生化应答”(6个月内血清转氨酶和IgG水平正常化)、“应答不足”((6个月内血清转氨酶和IgG水平未达正常))、“无应答”(治疗4周血清转氨酶下降<50%)、“治疗缓解”(肝组织病理肝炎活动指数<4)和“治疗不耐受”(药物相关的不良事件导致停药)。笔者课题组在中国AIH患者队列中对这一系列标准进行了验证[4]，证明这些应答标准和替代终点在AIH队列中是可重复和有效的，有助于指导未来的临床研究。

在以往的小型研究中，通过瞬时弹性成像测量肝脏硬度(LSM)已被证明可以预测PBC患者的预后，但尚缺乏大型队列的验证。国际PBC研究小组对来自12个国家23个中心的3 985例PBC患者进行了一项回顾性研究[5]。研究发现LSM是一个强有力的预测指标。联合LSM可以增强生化应答标准、纤维化评分和预后评分的预测预后能力。8 kPa和15 kPa的临界值可以区分低、中和高危PBC患者。在PBC治疗药物方面，2022年发表了两项新型过氧化物酶体增殖激活受体(PPAR)激动剂治疗UDCA不应答的PBC患者的II期临床试验。研究药物分别是具有双重激动特性(PPAR-α/γ)的Saroglitazar和选择性PPAR-δ受体激动剂Seladelpar[6-7]。研究结果显示，这两种药物均可以降低PBC患者的碱性磷酸酶水平。目前正在进一步开展III期临床评估其疗效。

以往关于PSC患者如何进行肝胆肿瘤监测的证据很少。一项来自瑞典的多中心队列研究前瞻性地评估了MRI和CA19-9在胆管癌(CCA)监测方面的价值[8]。研究共纳入512例PSC患者，5年内有2%的患者在随访期间被诊断为胆管癌。尽管进行了前瞻性的胆管癌监测，但这些确诊胆管癌的PSC患者预后仍然很差。研究结果表明，这种监测策略未能及早发现癌症，改善长期生存。因此，还需要个性化的策略和改进的诊断方法来提高PSC患者胆管癌的早期发现。PSC目前尚缺乏有效的治疗药物。Cilofexor是一种非甾体FXR受体激动剂。一项为期96周的II期开放标签扩展试验证明，Cilofexor治疗PSC具有良好的安全性，并改善了肝生化指标和胆汁淤积、细胞损伤相关的生物标志物[9]。HTD 1801是基于两种天然产物小檗碱和熊去氧胆酸构建的新分子实体。研究者进行了一项为期18周的II期临床试验，以评估HTD 1801在PSC中的安全性和有效性[10]。研究表明，HTD 1801可以使碱性磷酸酶水平下降，是一种值得进一步研究的PSC治疗药物。

虽然受到疫情影响，但国内依然积极开展了多项关于自身免疫性肝病治疗药物的临床试验，包括奥贝胆酸治疗UDCA不应答的PBC患者的III期临床、布地奈德胶囊治疗自身免疫性肝炎的II期临床、回肠胆汁酸转运蛋白(IBAT)抑制剂治疗PBC患者胆汁淤积性瘙痒的III期临床等。相信不久的将来，这些临床试验结果将为我国自身免疫性肝病患者带来更多治疗选择。

二、AILDs临床指南更新

随着新的临床研究证据的出现，国际和国内专家对于自身免疫性肝病的诊治指南也进行了更新。去年美国肝病学会发布了最新的PBC和PSC临床诊治指南[11-12]，欧洲肝病学会发布了关于原发和继发性硬化性胆管炎的临床管理指南[13]。在国内，2021年12月中华医学会肝病学分会同时颁布了《自身免疫性肝炎诊断和治疗指南(2021)》，《原发性胆汁性胆管炎的诊断和治疗指南(2021)》及《原发性胆汁性胆管炎的诊断和治疗指南(2021)》三部自身免疫性肝病指南，并在过去一年进行全国推广。在此简述我国新版指南相较2015年共识的内容更新。

我国AIH新版指南对不能耐受泼尼松龙的非肝硬化患者推荐使用布地奈德，对硫唑嘌呤不耐受或无应答的AIH患者，除吗替麦考酚酯外，亦推荐他克莫司作为二线治疗。新版指南对于AIH的特殊患者群体，例如AIH合并妊娠、AIH合并乙型肝炎病毒感染、急性重症AIH及药物诱导的AIH等情况做了更加详细的说明和推荐。PBC指南新增了抗gp210抗体、抗sp100抗体阳性作为PBC诊断条件之一，有益于AMA阴性PBC诊断。治疗方面新增奥贝胆酸作为PBC的二线治疗药物。新版指标对PBC-AIH重叠综合征的诊断标准也有更新，即将巴黎标准中IgG≥2.0×ULN降至IgG≥1.3×ULN，有益于发现更多能从免疫抑制治疗获益的PBC-AIH重叠综合征患者。另外，PBC指南新增预后模型推荐，可采用预后模型(如GLOBE模型，UK?PBC 模型)来评估PBC患者经UDCA治疗后的临床预后。在PSC指南中，新增对小胆管型PSC诊断标准的推荐。治疗方面推荐对PSC患者UDCA治疗剂量较2015年共识中减少，推荐15 mg·kg-1·d-1治疗。对于确诊PSC的患者，建议行结肠镜检查和病理活检以评估是否合并炎症性肠病(IBD)；对于PSC伴发IBD患者，建议每年进行1次结肠镜检查。PSC指南新增对预后评估的推荐，可采用UKPSC、AOM、PREsTo等非侵入性评分模型对PSC患者的长期预后进行动态评估。

三、AILDs发病机制研究进展

以往唯一的 AIH 全基因组关联研究是在荷兰和德国的 1 型 AIH患者 和对照人群中进行的。笔者课题组近期发表了一项我国人群的多中心AIH全基因组关联分析研究，证实了HLA区域仍然是1型AIH最显著的易感位点，并首次发现两个与AIH显著相关的非HLA易感基因(位于2号染色体长臂2q33.3区域的CD28/CTLA4/ICOS和位于3号染色体短臂3p14.2区域的SYNPR)[14]。这些发现强调了共刺激信号和神经免疫相互作用可能在AIH发病机制中起到重要作用。

抗线粒体抗体(AMA)阳性是PBC最典型的血清免疫学特征，AMA所识别的自身抗原主要为线粒体中的丙酮酸脱氢酶E2亚基(PDC-E2)，PDC-E2特异性CD8+T细胞在PBC的胆管损伤中起关键作用。笔者课题组开展了一项机制研究，旨在鉴定致病的肝内CD8+T细胞亚群的特征，并研究其在PBC发病过程中的免疫学作用[15]。研究发现PBC肝脏中CD103+组织驻留记忆T (TRM) 细胞显著扩增并处于过度活化状态，它们是PDC-E2特异性自身反应性CD8+T细胞的主要组成部分。在持续自身抗原刺激下，CD103+TRM细胞仍维持活跃的氧化磷酸化 (OXPHOS) 代谢通量。它们通过核苷酸池氧化修复酶NUDT1来抵抗与之相关的氧化性DNA损伤。NUDT1相关的DNA损伤抗性通过PARP1-TGFβR轴促进了CD103+TRM细胞的组织驻留表型与长期存活。因此，若靶向NUDT1抑制肝脏内CD103+TRM细胞的数量和功能，可能有助于缓解PBC患者的免疫性胆管损伤。这种疗法高度选择性地抑制了自身抗原特异性CD8+T细胞，既可以达到免疫抑制治疗目的，又可极大地减少对PBC患者的脱靶毒性等不良反应，具有可观的临床转化价值。

IgG4-SC和PSC两种硬化性胆管炎均表现为胆汁淤积症状，且影像学特征相似，IgG4有时在PSC中升高，导致在临床中有时难以鉴别两种疾病。目前已经发现PSC患者普遍存在肠道菌群的失衡，表现为菌群生物多样性下降及致病菌丰度增加，PSC患者肠道中升高的肺炎克雷伯菌可移位进入血液循环并引起Th17介导的肝脏炎症反应。然而，肠道菌群在另一种硬化性胆管炎IgG4-SC中的作用并不清楚。笔者课题组收集了34例IgG4-SC、37例PSC，以及64例健康对照的粪便样本，进行了16S rRNA扩增子检测以及非靶代谢组检测，同时收集了受检者的临床资料，以期通过多组学的分析探索疾病特异的肠菌及代谢谱改变，并且希望建立疾病预测模型，寻找新的鉴别诊断标志物[16]。研究发现，IgG4-SC患者存在肠道菌群多样性的下降、整体结构的改变以及多种菌属的特异改变；其次，研究发现IgG4-SC与PSC组具有不同的粪便代谢组组成以及代谢物变化，并且这些代谢物的变化与微生物变化紧密相关；进一步与临床的关联分析表明，肠道菌群及其代谢物可能参与IgG4-SC肝内炎症和PSC胆汁淤积的发生；最后，研究发现差异均属或者差异代谢物或者两者联合均能区分疾病组与健康对照，差异代谢物能有效实现IgG4-SC/PSC组的区分。

四、小结与展望

过去一年，在自身免疫性肝病的临床研究和指南更新方面都有所进展，然而临床上仍然有许多有待解决的难题，例如如何建立自身免疫性肝病早期筛查和诊断评估的指标体系，如何管理一线治疗应答不良的患者，如何研发有效的PSC治疗药物等等。这需要我们加快建设多中心的研究队列和实验室平台，更高效地开展临床研究。在基础研究方面，研究者已经在遗传学、免疫学和肠道菌群等研究领域取得丰硕的成果。然而，复杂的基因变异如何调控效应蛋白表达，蛋白分子如何影响效应细胞从而导致组织损伤和疾病的发生尚未得到揭示。解决这些问题需要我们在未来继续加强多组学研究，将疾病的遗传易感性和免疫机制和环境因素紧密联接，为自身免疫性肝病的研究开拓新局面。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。