慢加急性肝衰竭

沈梓萱 李海

作者单位：200001 上海交通大学医学院附属仁济医院消化科，上海市消化疾病研究所

因不同地区患者人群存在显著差异，导致慢加急性肝衰竭(ACLF)存在不同疾病定义及相应各类诊断标准。近年来各国学者通过开展覆盖更广泛人群的前瞻性队列研究以更加全面和深刻理解疾病，并尝试统一疾病定义。2022年完成了一项由美国和印度牵头40个覆盖六大洲国家的ACLF前瞻性队列(CLEARED)研究入组工作。美国学者借助上述队列提出更包容性的ACLF定义以及可逆性ACLF概念。2022年中国学者通过近年来建立的ACLF多中心前瞻队列，在研究HBV相关ACLF进展的独立危险因素以及预测疾病发生方面取得了突破。本文对上述2022年ACLF研究的标志性事件进行回眸。

一、ACLF全球CLEARED研究完成入组

为了更全面地获得全球ACLF患者及其高危人群的真实世界数据，2021年美国的Bajaj和印度的Choudhury发起了一项在全球六大洲关于慢性肝病住院患者预后研究的多中心前瞻性队列CLEARED研究[慢性肝病急性事件及失代偿演变的全球登记研究(Chronic Liver disease Evolution And Registry for Event and Decompensation (CLEARED) Global Study of Liver Disease Outcomes in Inpatients)]。2022年下半年该项全球研究完成入组，共收集了来自40个国家、95家医院合计3 884例因慢性肝病急性事件入院并完成出院后30 d随访的患者。中国(20家医院)、美国(12家)和印度(10家)是入组最多的三个国家。中国贡献总数23%的病例。该项研究的完成有望提供更均衡反映全球ACLF疾病负担、定义和分型的信息。

二、基于部分CLEARED研究数据，美国胃肠病学院于2022年提出了更具包容性的ACLF定义[1]。

其定义ACLF为发生在伴或不伴肝硬化的慢性肝病基础上的一种潜在可逆性疾病，在缺乏基础肝病治疗、肝脏支持系统治疗或肝移植情况下，可能导致多器官衰竭和3个月内病死。该定义在人群覆盖上与WGO一致，将非肝硬化、肝硬化代偿与失代偿均作为ACLF发生的基础性肝病。与欧洲肝病学会(EASL)定义ACLF仅发生于代偿或失代偿肝硬化患者相比，更符合作为HBV高流行区的亚洲地区ACLF来源于大量慢性肝炎非肝硬化患者的真实情况。同时也补充了APASL定义[2]中没有涉及的失代偿性肝硬化患者。

该定义最大的亮点为提出了ACLF是一类潜在可逆性的疾病。经过基础肝病治疗及肝脏支持治疗，ACLF有逆转的潜力。即一部分ACLF经规范治疗可以逆转。相对应是不可逆ACLF，即通过上述积极治疗仍然进展至病死或移植才能存活的患者。CLEARED研究第一篇即将发表文章为将经充分基础肝病及肝脏支持治疗而存活ACLF患者定义为可逆ACLF的观点提供了依据。在研究中，根据WHO所定义的低、中收入国家因较少途径获得以及较小比例患者可负担利福昔明、白蛋白、生长抑素及特利加压素等药物以及缺少ICU治疗，其住院期间死亡率和入院后30 d的死亡率分别为23%及30%，明显高于可充分提供上述治疗高收入国家的8%和14%(结果将于2023年发表)。高收入国家因充分基础肝病和肝脏支持治疗而减少死亡的那部分患者即属于可逆ACLF。早期发现诊断ACLF并进行及时干预是亚太和中国视角下逆转ACLF策略，与美国学者提出的充分治疗获得逆转的患者角度不同。但两者结合是今后研究可逆性ACLF的方向，ACLF患者的早期诊断以及提供规范充分治疗是逆转ACLF的全病程管理策略。

此外，该定义提出了兼容亚太单独肝衰竭诊断标准和欧洲及美国多器官衰竭诊断标准的尝试。亚太单个肝衰竭(TBil升高及INR延长)可以较早诊断ACLF及具较好敏感性，但对90 d内死亡判断特异性较低。而EASL-CLIF和美国NASCED的多器官衰竭/损伤诊断的ACLF患者尽管具有较好特异性，但其缺点是诊断时间过晚。即使给予充分干预对疾病预后改善也不明显。美国胃肠病学院的最新定义提出胆红素升高及INR延长作为识别ACLF的早期标志特征，在此基础上发展为肾、呼吸、循环或神经衰竭才最终达到ACLF诊断标准。这是统一东西方ACLF定义的一个概念性设想，把肝脏单器官衰竭和多器官衰竭进行了先后次序的定义。后续需要全球大队列扎实的证据验证定义的准确性。

三、HBV相关ACLF发生的独立危险因素及相关预测模型

2022年中国两个ACLF前瞻性队列CATCH-LIFE[3-4]和COSSH[5]队列阐述HBV相关ACLF发生的独立危险因素及相关预测模型[6-7]。CATCH-LIFE队列按照EASL的ACLF的predict研究模式，分析了852例HBV相关肝硬化急性失代偿(acute decompensation，AD)住院患者的短期转归[6]。11%患者住院期间进展为ACLF(EASL-CLIF诊断标准)，29%患者为不稳定肝硬化(出院后的3个月内至少因AD再入院一次)，60%患者为稳定肝硬化(出院后3个月内无AD发生)。其中进展为ACLF的其中50%患者进展发生在7 d内，表明HBV肝硬化AD进展至器官衰竭发生较为迅速。对AD进展至ACLF的独立危险因素分析发现，肝内外诱因、全身炎症反应以及肝损伤的严重度是HBV相关肝硬化ACLF由AD进展至器官衰竭的三大独立危险因素组合。其中，肝内诱因包括(核苷类似物耐药或停药后)HBV再激活导致肝损伤、高HBV病毒载量(>106/mL)导致肝损伤及HBV重叠HEV感染。肝外诱因包括细菌感染和食管胃底静脉曲张破裂出血。粒细胞/淋巴细胞比率(NLR)在HBV患者中是反映全身炎症最好的指标。总胆红素和INR反映肝损伤严重度。本研究的一个新发现是HBV再激活或HBV高载量必须导致ALT>5倍正常值上限(ULN)的急性肝损伤才是ACLF的独立危险因素。而仅具备HBV再激活或HBV高载量却未导致急性肝损伤(ALT<5 ULN)并不对ACLF发展产生明显影响。这是对HBV再激活导致重症肝损伤或肝衰竭意义的一个新认识。对于临床治疗指导意义在于对HBV肝硬化住院患者存在HBV再激活或HBV DNA>106患者，除了立即抗病毒治疗外，对ALT>5 ULN患者需要进行积极保护肝细胞治疗，使转氨酶尽快低于5 ULN，以减少发展至ACLF的风险。乙型肝炎肝硬化住院患者中肺部感染和自发性腹膜炎(SBP)是最为常见的感染类型，因此尽快控制肺部感染和SBP有助于降低ACLF住院期间发生率。CATCH-LIFE最后根据获得的由HBV再激活导致肝损伤、高HBV病毒载量导致肝损伤、HBV重叠HEV感染、细菌感染、中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)、总胆红素及国际标准化比值(INR)七个独立危险因素构建了由预测乙型肝炎肝硬化AD患者进展为ACLF的模型，在458例的外部验证中C-index为0.86。在cutoff以上预测ACLF发生患者，其阳性预测值为40%(40%准确度)。

中国的另一个COSSH队列同样以住院期间ACLF进展为终点事件，对HBV相关包括肝硬化及非肝硬化的慢性肝病非ACLF住院患者进行独立危险因素分析，以COSSH作为诊断ACLF的标准。研究获得了包括总胆红素、INR、ALT和铁蛋白(Ferritin)组成的预测乙型肝炎相关慢性肝病进展至ACLF的模型。外部队列预测28 d内发展至ACLF的C-index为0.89。在cutoff值以上的高危人群较以下的低危人群HR为12.6(7).

中国是传统的HBV高流行区，HBV相关ACLF占据全球发病数量大多数。早期诊断ACLF以实现早诊早治是我国学者在该领域长期致力的重要方向。上述两篇通过中国大规模前瞻性队列获得的HBV相关ACLF发生的独立危险因素和精准预测ACLF发生模型文章的发表，以及中国团队积极参加全球ACLF大队列研究代表中国的数据和声音逐渐在ACLF舞台上展现。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。