肝硬化常见并发症的临床管理

冯丽娟 王宇 贾继东

作者单位：100050 首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心，国家消化系统疾病临床医学研究中心

肝硬化是各种病因的慢性肝病进展的共同结局，主要表现为肝脏合成功能障碍及门静脉高压症，失代偿期可出现腹水、食管胃静脉曲张破裂出血、肝性脑病、自发性细菌性腹膜炎、肝肾综合征等并发症。本文对2022年肝硬化并发症的研究热点和进展做一简单回顾和总结，希望为肝硬化的临床诊治提供新的依据和思路。

一、肝硬化“再代偿”的定义及标准

2019年中华医学会肝病学分会更新的肝硬化指南[1]中首次采用了肝硬化再代偿的概念：肝硬化患者出现失代偿并发症后，由于病因有效控制、并发症有效治疗或预防等，可在较长时间内(至少1年)不再出现肝硬化失代偿事件(腹水、消化道出血、肝性脑病等)。在2022年发表的Baveno Ⅶ共识明确了肝硬化“再代偿”的定义，强调需满足病因控制、失代偿并发症消失和肝功能稳定好转三方面的条件；但是该标准并未给出“肝功能稳定好转”的具体诊断标准[2]。2022年，谢雯教授团队在乙型肝炎肝硬化失代偿前瞻性队列中对Baveno VII共识提出的肝硬化再代偿定义进行了验证，并首次提出了该类患者接受恩替卡韦治疗后实现再代偿所需的肝功能稳定改善标准[3]，即：经过抗病毒治疗，终末期肝病模型(model for end-stage liver disease，MELD)评分<10分和/或肝功能试验指标恢复至Child-Pugh A 级肝功能水平[白蛋白>35 g/L，国际标准化比值(international normalized ratio, INR)<1.50 和总胆红素<34 μmol/L]；按照该标准，本队列中56.2%的患者完全满足Baveno VII共识中的肝硬化再代偿定义。

二、肝硬化腹水的治疗

近两年来，关于腹腔积液治疗的热门话题是长期输注白蛋白能否改善肝硬化合并腹水患者的长期预后。来自于意大利的ANSWER试验及Caraceni等[4-5]的研究显示，长期输注白蛋白能改善肝硬化合并单纯性腹水患者的长期生存率。2022年Giacomo等对ANSWER研究结果进行的后续分析提示，长期白蛋白输注还可以改善肝硬化患者的低钠血症[7]。

而来自英国研究者的ATTIRE研究显示[6]，对于MELD评分在14～18分的患者，输注白蛋白者与对照组患者的病死率差异并无统计学意义。而Xu等进行的荟萃分析显示，无论长期(>1个月)还是短期(<1个月)输注白蛋白，均无明显改善预后的作用，而且需警惕输注白蛋白过程中可能导致循环负荷增加出现肺水肿等并发症[8]。但是这些研究仍然强调了短期应用白蛋白在顽固性腹水、自发性细菌性腹膜炎及肝肾综合征治疗中的重要作用。

三、食管胃静脉曲张破裂出血的预防和治疗

食管静脉曲张破裂出血(esophageal varices bleeding，EVB)是导致肝硬化患者死亡的最常见并发症。2022年欧洲发布了BavenoVII门静脉高压共识，我国也发布了《肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血防治指南》。这些指南再次强调对于食管胃静脉曲张的管理包括：(1)预防首次EVB(一级预防)；(2)控制急性食管静脉曲张破裂出血(acute esophageal varices bleeding，AEVB)；(3)预防再次EVB(二级预防)；(4)改善肝脏功能储备。

指南推荐使用内镜下食管静脉曲张套扎术或非选择性β受体阻滞剂(non-selective β-blocker, NSBB)预防首次静脉曲张出血，推荐内镜联合NSBB作为 EVB二级预防标准方案。

BavenoVII门静脉高压共识强调了NSBB在预防代偿期肝硬化伴临床显著性门静脉高压失代偿中的作用[2]。NSBB具有降低门静脉压力的作用，稍早的PREDESCI研究显示[9]，在代偿期肝硬化伴临床显著性门静脉高压、但无食管胃静脉曲张或轻度静脉曲张的患者，与安慰剂组相比，NSBB治疗组发生腹水的比例明显下降，严重静脉曲张的发生率降低，从而降低了失代偿事件的发生率。今后，需要更多研究确认NSBB类药物是否能减少肝硬化失代偿事件，从而决定是否将NSBB的使用时间点前移。

对于食管静脉曲张的无创诊断，也是近两年的研究热点。在使用肝脏硬度和血小板作为无创诊断Baveno VI标准的基础上，Baveno VII提出了脾脏硬度(spleen stiffness, SSM)预测高危静脉曲张，即脾脏硬度大于40?kPa的肝硬化患者发生高危静脉曲张概率较低，可避免进行不必要的胃镜检查[2]。但不同病因肝硬化，目前脾脏硬度尚无统一的诊断界值，尚需更多的临床研究。

四、肝硬化肝性脑病的预防和治疗

2022年欧洲肝病学会发布了《肝性脑病管理临床实践指南》指出，在肝硬化患者中，应注意加强对肝性脑病(尤其是隐匿性肝性脑病)的筛查，并注意寻找肝性脑病的诱发因素。推荐乳果糖作为肝性脑病二级预防的首选药物，对于反复发作的肝性脑病，建议利福昔明作为二线药物联合应用[10]。

利福昔明是一种半合成抗生素，因此人们对其长期使用仍存在导致耐药的忧虑。2021年的一项报道显示[11]，使用利福昔明400 mg预防肝性脑病时，连续检测1、 2、 4、 6、 8、10、12周患者的大便菌群，发现其肠道菌群的多样性并未发生显著性改变。Wei等[12]的研究也显示，分别使用800 mg及1200 mg治疗显性肝性脑病时，两种剂量的有效性差异无统计学意义 (41.67%比57.14%)，且两组的不良事件发生率无明显区别。

五、自发性细菌性腹膜炎的预防和治疗

自发性细菌性腹膜炎(spontaneous bacterial peritonitis, SBP)是肝硬化腹水的严重并发症之一。Deleuran等[13]的研究发现，肝硬化合并SBP者的短期(4个月)病死率与无SBP组相比，明显升高(38.6%比11.4%, HR 3.86)，但远期病死率并无明显差别。而 Huang等[14]报道，菌血症、肝肾综合征及血清肌酐水平是近期死亡的独立危险因素，而SBP类型、细菌菌株等均与短期预后无关。

2021年美国肝病学会(American Association for the Study of Liver Disease, AASLD)指南推荐在肝硬化腹水患者中可以考虑使用环丙沙星或诺氟沙星预防SBP[15]，但在临床工作中，存在对长期使用抗生素可能导致耐药菌感染的担忧。2022年发表的一项比较利福昔明和诺氟沙星在SBP一级预防及二级预防中的疗效研究显示，在SBP二级预防时，与诺氟沙星相比，利福昔明组SBP发生率明显降低(3.88比14.13%)，且病死率降低(13.74 比24.43%)?，尽管两组死亡病因差异无统计学意义，但诺氟沙星组患者肝性脑病的病死率是利福昔明组的3倍；但作为一级预防时，两组之间SBP的发生率和病死率无明显差别[16]。Huang等[17]进行的一项meta分析发现，SBP患者存在肠道菌群失调，表现为乳酸杆菌和双歧杆菌计数减少、肠杆菌和肠球菌数量增加，但补充益生菌并未能预防SBP。

六、肝肾综合征的预防和治疗

目前认为，肝肾综合征(hepatorenal syndrome, HRS)是终末期肝硬化或肝衰竭时，各种血流动力学改变相互作用所导致的一种急性肾损伤(acute kidney injury, AKI)表现形式。2021年发表的CONFIRM试验是有史以来在HRS-1患者中开展的最大规模的前瞻性临床研究[18](n=300)，结果显示与安慰剂+白蛋白治疗组相比，特利加压素+白蛋白治疗组有更高比例的患者实现了HRS逆转(29.1%比15.8%，P=0.012)。但研究显示，随访30 d内，在已经实现HRS逆转的患者中仍有17%复发，与安慰剂组相比，特利加压素组总体生存率及90 d无肝移植生存率差异均无统计学意义，但不良反应(12%比5%)均较安慰剂组升高，因此美国FDA仍未批准特利加压素在肝肾综合征中的应用。

2022年对CONFIRM试验数据的后续分析发现[19]，HRS逆转的发生率与血清肌酐水平呈负相关(<3 mg/dL，49.2%；≥3～<5 mg/dL，28.0%；≥5 mg/dL，9.1%)；第30天随访时，低血清肌酐亚组患者无肾脏替代治疗的存活率明显高于高血清肌酐亚组(<3 mg/dL，77.3%；≥3～<5 mg/dL；76.5%；≥5 mg/dL，40.0%)；而90 d的总体生存率与无肝移植生存率也呈现同样规律。因此，研究者认为，在低血清肌酐患者早期使用特利加压素可能获益更多，因此临床需及早识别并积极治疗该部分患者。

七、门静脉性肺动脉高压的诊断和治疗

门静脉性肺动脉高压(porto-pulmonary hypertension，PoPH )是肝硬化的少见并发症，但如不给予有效干预，则预后很差，而且重度肺动脉高压是肝移植和TIPS手术的禁忌证。既往诊断标准为平均肺动脉压(mean pulmonary arterial pressure, mPAP)>25 mmHg，肺动脉楔压(pulmonary artery wedge pressure, PAWP) <15 mm Hg，肺血管阻力(pulmonary vascular resistance, PVR)>3 WU[20]。2022年欧洲心脏病学会和欧洲呼吸学会发布的肺动脉高压诊疗指南[21]，基于健康人群和患病人群预后的研究结果，将肺动脉高压的诊断标准修改为mPAP>20 mmHg，PAWP <15 mm Hg，PVR>2 WU，以有利于其早期发现和早期治疗。

八、肝硬化患者的肌少症的治疗

近年的研究显示，肌少症在肝硬化患者的发生率可高达40%～70%[22]，且肌少症对于肝硬化的长期预后、肝性脑病及肝移植术后的生存率症均有显著影响[23-24]。Gioia等[25]认为，肌少症、皮下脂肪减少和肌肉脂肪变性是预测TIPS术后认知功能改变的独立危险因素，与肝脏储备功能无关。

目前对于肌少症的治疗方法较少。有研究显示，虽然肌少症与TIPS术后肝性脑病的发生密切相关，但TIPS本身可以改善患者营养状况，从而改善肌少症。2022年LIU等[26]研究发现，TIPS术后肝硬化患者的肌少症和脂肪含量均较前有明显增加，其中男性患者的第三腰椎骨骼肌指数在术前为41.8 cm2/m2，术后5个月上升到49.1 cm2/m2，术后1年上升到49.6 cm2/m2(P<0.001)；女性患者在术前为33.7 cm2/m2，术后5个月时上升到 40.6 cm2/m2，术后1年时上升到 42.0 cm2/m2(P<0.001)。另有研究显示，肌少症的改善与术前骨骼肌指数和门静脉压力梯度(portal pressure gradient，PPG)相关[27]。

总之，过去一年中，在肝硬化再代偿标准、白蛋白在腹水患者中的应用及NSBB减少肝硬化失代偿事件、特利加压素治疗HRS等方面取得了一些进展并获得了积极的结果。但是，肝硬化并发症仍需要更有效、更安全、更方便的预防和治疗措施，因此，未来此领域的临床研究工作仍然任重而道远。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。