药物性肝损伤

赖荣陶 娄玮蒨 陈成伟 于乐成

作者单位：200025 上海交通大学医学院附属瑞金医院感染科(赖荣陶)；解放军海军第九〇五医院肝病科(娄玮蒨，陈成伟)；东部战区总医院感染科&肝病中心(于乐成)

2022年在药物性肝损伤(DILI)领域有两件重要的事，一是美国和欧洲部分学者对沿用30余年的DILI因果关系评估量表——RUCAM提出了新的改进，并命名为“改良电子化因果关系评估量表(revised electronic causality assessment method，RECAM)”；2022年6月Hepatology发布述评，提出是否应该用RECAM取代RUCAM。二是美国肝病学会(AASLD)发布了关于药物、草药和膳食补充剂致肝损伤的64条诊治指导建议，并推荐采用RECAM对药物与肝损伤的因果关系进行评估。

一、RUCAM与RECAM的比较

早在1985年，法国巴黎罗素优克福制药公司(Rousse Uclaf Pharmaceutical Company)药物警戒部门制定了一种分析药物与肝损伤因果关系的定性的评估量表(CAM)，其不具有器官特异和量化特性，主要考察参数是发病时间和临床特点。1989年在国际医学科学组织理事会(CIOMS)的要求和倡导下，组织召开了一次国际性共识会议，以上述定性CAM为基础，通过将定性评估的部分内容改编为特别针对DILI的评估项目，从而初步形成了一种具有一定程度的肝脏特异性的定性CAM，称为CIOMS量表。此后耗时数年，对各项核心要素和相关细节等指标进行权重，赋予适当分值，在国际上第一次建立了一种具有相对肝脏特异性和量化分析性的DILI因果关系评估量表，于1993年正式发表，并正式命名为RUCAM[1]。此后30年，临床实践主要以RUCAM作为DILI的辅助诊断量表。RUCAM量表框架相对简单，包含了诊断DILI所需的大部分关键要素，即从服用药物/草药至肝损伤发病的时间、停用药物/草药后的ALT和/或ALP变化趋势、危险因素、伴随用药情况、其他肝损伤病因的排查、药物/草药的既往肝毒性、非故意的再暴露反应等7个部分。但也存在一些缺点，如：(1)对某些核心要素定义不够明确，因而存在一定程度的操作者内部和操作者之间的评估差异；(2)有关DILI和草药所致肝损伤(HILI)临床特点的一些新细节未予考虑；(3)未考虑到某些重要的肝炎病原体，例如五型肝炎病毒(HEV)的排查；(4)操作界面相对繁杂等。鉴于上述原因，初版RUCAM的主要制定者Danan等全面检索了1977—2015的相关文献，尤其是2005—2015年来的文献，深入分析了关于RUCAM的系列进展，对核心要素进行了更明确的定义，对相关条款处理进行了简化和优化，从而提出了2015修订版RUCAM[2]。

近十余年来，许多肝病专家发现RUCAM的操作和评估存在一些问题，非DILI专业的临床医生对其熟练应用有困难。美国DILI研究领域的专家更看重结构化专家观点程序(structured expert opinion process，SEOP)对DILI的诊断价值。实际上，专家意见或专家观点形成的基本逻辑多与RUCAM框架一致，虽然不同专家之间的认识也仍存在一定程度的差异，但专家的学识水平和临床经验对药物和肝损伤之间因果关系的判断也存在较大影响，加之采用少数服从多数的评估机制，这使得SEOP对DILI因果关系的判断较RUCAM更能得出表面上比较肯定的结论，并在美国DILI网络(DILIN)研究中用来作为病例入组的依据。在临床上遇有DILI相关疑难病例时，SEOP的部分程序可以借鉴，比如3位以上专家各自判断后投票表决、按照少数服从多数的原则确认诊断，从而弥补RUCAM评分的不足。但由于完整的SEOP程序繁琐，因而基本上不被用于日常临床实践中DILI的因果关系判断。由此，设计逻辑结构和权重评分更为合理、可靠性更高、简单实用的DILI因果关系评估量表，实际上一直是DILI领域相关专家努力的目标。

2022年初，Hayashi等[3]在Hepatology发表了《用于DILI诊断的改良电子版RUCAM量表》，并将这种新量表正式命名为“改良电子化因果关系评估量表(RECAM)”，具体分为5个区块：用药开始至肝损伤发作天数和停药至肝损伤发作天数、去激发(Dechallenge)或去除药物(washout)后的肝脏生化指标恢复情况、支持药物肝毒性的文献、竞争性诊断的排除和附加数据。2022年6月Hepatology发布述评,认为RECAM提高了评估参数和评估过程的标准化、精细化、自动化和可重复性，提出是否应当用RECAM取代RUCAM[4]。作为一种对RUCAM量表的巨大改动，RECAM的制定过程并未与RUCAM的原作者Danan等进行讨论交流，因此一经发布，其科学性和合理性引起了RUCAM原作者的强烈质疑。随即，Danan等给Hepatology编辑部致信[5]，提出了尖锐的不同意见，认为RECAM虽然朝着计算机化的正确方向发展，一定程度上提高了评估参数和评估过程的标准化，但尚缺乏广泛的验证过程，且更需要得到非肝病专业的进一步临床验证。

无疑，我们提倡改革和进步，也欢迎学术争鸣，这种争鸣将推动学术进步和DILI诊断逻辑的不断完善。为此，《肝脏》编辑部已将在《肝脏》发表的有关DILI因果关系评估量表演进及诊治、预防和管理的最新指导建议汇编成册,以方便读者了解DILI因果关系评估量表的历史面貌和当前状况，知其然，也知其所以然，从而推动DILI诊断的演进和优化。

鉴于RECAM是否取代RUCAM以及其后引起的一些争议是今年DILI的大热点，今年10月北京友谊医院贾继东和赵新颜教授领衔，联合北京地坛医院、上海瑞金医院、海军军医大学905医院、东部战区总医院等五家临床中心，入组共551例单一药物所致肝损伤病例，分别就RUCAM和RECAM对DILI因果关系评估的效能进行了严谨的对比研究，工作正在总结中。

二、AASLD关于药物、草药和膳食补充剂引起的肝损伤的实践指导建议

2022年7月AASLD关于药物、草药和膳食补充剂引起的肝损伤的实践指导建议发布[6]。在美国，目前有超1 000种处方药及超100 000种非处方药和膳食补充剂可供使用，该指导建议提供了有关临床、实验室指标、组织学特征、流行病学数据、专家观点以及风险分层在内的患者管理建议，旨在帮助临床医生更好地识别、治疗和预防DILI。

AASLD指导建议特别强调了DILI的分类，(1)直接肝毒性(具有剂量依赖性、固有性和可预测性)；(2)特异质性肝毒性(很大程度上与剂量无关、特异质性且不可预测)；(3)间接肝毒性，药物影响宿主免疫系统和/或代谢功能，导致继发性肝损伤，通常与药物剂量无关(但临床实践观察到此类药物剂量越大、疗程越长，则继发性肝损伤的风险和程度也越重)，具有数周至数月的潜伏期，临床表现多样。包括免疫检查点抑制剂所致肝毒性(又称免疫介导性肝炎)以及利妥昔单抗致乙型肝炎病毒再激活等。对DILI的风险因素、临床诊断、肝活检指征、临床因果关系评估的工具，草药和膳食补充剂及特异质性DILI的自然病史和治疗，对乙酰氨基酚 (APAP)的肝毒性，异烟肼、甲氨蝶呤、他汀类药物和免疫检查点抑制剂等药物肝毒性的监测策略和生物标志物等方面都作了精辟的阐述，并提出了64条颇有指导价值的建议。《肝脏》已将其主要内容用中文介绍给读者[7]。

三、2022年度有关DILI的其他相关进展

2022年，国内学者在DILI领域也做了一些工作。在基础研究方面，DILI诊断相关生化指标阈值制定的研究，肝样细胞模型在药物性肝损伤中的研究[8-9]；安徽医科大学王华团队与德克萨斯大学合作发现在APAP诱导的肝衰竭患者肝脏中嗜酸性粒细胞积聚，IL-33刺激嗜酸性粒细胞释放 IL-4，促进巨噬细胞产生 CCL24。嗜酸性粒细胞/巨噬细胞串扰通过IL-33/IL-4/CCL24 轴在嗜酸性粒细胞募集到受损肝脏中发挥关键作用，表明嗜酸性粒细胞在APAP诱导的急性肝损伤中具有潜在肝保护作用，因此嗜酸性粒细胞有望成为APAP诱导急性肝损伤的治疗靶点[10]。同济大学医学院附属同济医院消化内科杨长青团队研究发现，原癌基因Mas1编码的G蛋白偶联受体(Mas)在对乙酰氨基酚(APAP)诱导的肝损伤进程中发挥重要作用，通过自适应扫描光场显影技术追踪到Mas在DILI环境下对炎症细胞的调控作用，为将来DILI的有效治疗方案提供了新的选择[11]

在我国整体的DILI发病特点和规律方面，首都医科大学中医药学院王伽伯、解放军总医院第五医学中心肖小河分析总结了1999年至2021年全国药品不良反应监测网络收集的1 883万份药品不良反应/事件报告，发现严重药物不良反应(ADR)呈快速增长趋势，男性占约60%，女性约40%。化学药94.5%，中草药4.5%。在化学药中，抗感染药物、心血管药物、抗肿瘤药位居前三，抗感染药物以抗结核药为主。这项研究将为我国DILI防控以及药物安全、科学监管提供有力的数据支撑[12]。

在抗结核药所致DILI的研究进展方面，有抗结核DILI的Nomogram风险预测模型构建以及结核病初治患者DILI危险因素的分析[13-14]。在慢性DILI研究方面，有255例肝穿刺证实的慢性DILI患者预后的影响因素分析，慢性DILI治疗临床证据，以及慢性DILI患者临床特征及转归分析[15-17]。在病理研究方面，有何首乌致DILI的病理学特点分析[18]。在临床治疗进展方面,有糖皮质激素治疗重症DILI的效果分析，关于苯溴马隆临床获益-DILI风险的分析和思考[19-20]。此外还有常见抗肿瘤药物所致肝血管损害的临床特点及诊治，类风湿性关节炎患者应用雷公藤制剂及合并用药所致DILI[21]，盐酸二甲双胍缓释片致重度肝损伤，首乌藤致亚急性肝功能衰竭，那屈肝素钙注射液、赛瑞替尼、奥利司他胶囊、地屈孕酮和左乙拉西坦引起肝损伤的相关报道[22-28]。

鉴于国内外指南尚无广泛认可的DILI治疗性药物。我国有自主知识产权的双环醇片是临床应用较为广泛的抗炎保肝药物。由茅益民和陈成伟教授共同牵头，联合国内17家医学中心共同完成的双环醇治疗急性DILI的多中心临床研究正式发表[29]，试验为多中心、随机、双盲、双模拟、阳性对照、优效性、Ⅱ期临床试验，结果表明双环醇可以有效地治疗急性特异质型DILI。目前Ⅲ期临床正在顺利开展中。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。