多发性骨髓瘤患者首次治疗部分缓解时NLR、MLR与预后的关系

王豪言，孙晓白，李梦一，牛俊伟，白炎亮，孙恺

郑州大学人民医院 河南省人民医院血液科，郑州 450003

多发性骨髓瘤（MM）是一种异质性浆细胞恶性肿瘤，患者的临床表现、治疗反应和预后异质性较大。在骨髓瘤治疗前期把体内骨髓瘤细胞数量降到最低、达到深度缓解是获得全程治疗效果的关键。近年来研究发现，诱导治疗后快速获得缓解并不一定预示着为更好的生存情况，实现深度缓解相比快速缓解对MM 患者的预后更为重要［1］。微小残留病（MRD）能够反映疾病的缓解深度，同时能够预测MM 患者的预后，提示复发。长期持续MRD阴性已经成为公认的MM 治疗目标［2-3］。然而MRD转阴时间较晚，需要探索能够更早评估患者预后的指标。诱导治疗达到部分缓解的MM 患者通过巩固维持治疗可能进一步达到深度缓解，也可能复发进展，是治疗反应的中间判断阶段。国内外研究表明，中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）及单核细胞/淋巴细胞比值（MLR）与初诊MM 患者预后有关，NLR、MLR 升高提示MM 患者预后不良［4］。然而，NLR、MLR 在MM 患者诱导治疗中间阶段的临床意义相关报道较少。因此，本探究探讨了MM 患者首次治疗部分缓解时的NLR、MLR 与预后的关系。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选择2017 年1 月—2022 年1 月河南省人民医院收治的106 例MM 患者进入研究。106 例患者 中，男64 例、女42 例，中位年 龄58.5（52 ～ 66）岁，初诊疾病DS 分期Ⅰ期7 例、Ⅱ期12例、Ⅲ期86 例，初诊疾病ISS 分期Ⅰ期15 例、Ⅱ期40例、Ⅲ期45例。患者均符合2014年国际骨髓瘤工作组MM 诊断标准［5］，接受以硼替佐米为基础的初始诱导化疗方案1 ～ 2 个周期，包括VD（硼替佐米、地塞米松）、VCD（硼替佐米、环磷酰胺、地塞米松）、RVD（来那度胺、硼替佐米、地塞米松）等，经1 ～ 2周期诱导治疗后疗效评估达到部分缓解［4］。排除合并急性感染或严重感染者，合并慢性心肺疾病者，合并实体肿瘤或其他影响外周血白细胞计数的血液系统疾病患者。本研究经医院伦理委员会批准，患者及家属同意参加本研究并签署知情同意书。

1.2 预后观察 随访至2022 年10 月，观察患者生存情况，计算无进展生存期（PFS，从部分缓解至疾病进展、复发或死亡的时间）和总生存期（OS，从部分缓解至死亡或随访截止时间）。

1.3 NLR、MLR 预测预后的最佳截断值测算及分组 采用受试者工作特征（ROC）曲线分析首次部分缓解时NLR、MLR 对MM 患者预后的预测价值。根据NLR 和MLR 的最佳截断值，将患者分别分为高NLR组、低NLR组和高MLR组、低MLR组。

1.4 NLR、MLR 与MM 患者预后的关系分析 比较不同NLR、MLR 分组患者的PFS 和OS。收集首次部分缓解时MM 患者的年龄、性别、血红蛋白、白蛋白/球蛋白比值（白球比）、乳酸脱氢酶、β2-微球蛋白、血清钙、胱抑素C、轻链类型、NLR、MLR 资料，纳入Cox回归分析模型，分析MM 患者PFS、OS 的危险因素。采用SPSS21.0 软件进行统计分析。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者预后及NLR、MLR分组情况 随访至2022年10 月，106 例患者死亡27 例，总生存率为74.5%。首次部分缓解时NLR预测MM患者不良预后的最佳截断值为2.14，曲线下面积为0.723（95%CI0.611 ～ 0.834）、灵敏度81.5%、特异度64.6%；MLR 预测不良预后的最佳截断值为0.36，曲线下面积为0.674（95%CI0.553 ～ 0.795）、灵敏度70.4%、特异度64.6%。见图1。将患者分为高NLR组（NLR＞2.14） 49 例、低NLR 组（NLR≤2.14） 57 例 和 高MLR 组（MLR＞0.36） 46 例、低MLR 组（MLR≤0.36） 60 例。低NLR 组患者尿酸≥283.5 μmol/L 者比例低于高NLR组，低MLR组患者血红蛋白≥96 g/L者比例高于高MLR 组（P均＜0.05）。高NLR 组与低NLR 组、高MLR组与低MLR组患者在年龄、性别、白球比、乳酸脱氢酶、β2-微球蛋白、血清钙、胱抑素C 及轻链类型上的差异无统计学意义（P均＞0.05）。见表1。

表1 不同NLR、MLR分组患者临床资料比较（例）

图1 首次治疗部分缓解时NLR、MLR预测MM患者预后的ROC曲线

2.2 首次部分缓解时NLR、MLR与MM患者预后的关系 高NLR 组中位PFS 为13.8 个月、中位OS 为34个月，低NLR 组中位PFS 为36个月、中位OS为未达到，高NLR 组中位PFS、中位OS 短于低NLR 组（P均＜0.05）。见OSID 码图1。高MLR 组中位OS低于低MLR 组（均为未达到，P＜0.05），高MLR 组、低MLR 组中位PFS 差异无统计学意义（P＞0.05）。见OSID 码图2。单因素分析显示，β2-微球蛋白、胱抑素C、首次部分缓解时NLR 及轻链类型对MM 患者PFS 有显著影响，白球比、尿酸、胱抑素C、NLR 及MLR 对MM 患者的OS 有显著影响（P均＜0.05）；多因素Cox 回归分析结果显示，NLR 是PFS 的独立影响因素，白球比和NLR 是OS的独立影响因素（P均＜0.05）。见表2、表3。

表2 MM患者PFS影响因素的单因素及多因素分析结果

表3 MM患者OS影响因素的单因素及多因素分析

3 讨论

随着靶向治疗和新型药物的出现，MM 患者的预期寿命逐渐延长，但MM 仍然难以治愈，多数患者会复发［6-7］，因此需要寻找有价值的预后指标来评估患者的风险，及早识别高危人群并给予积极治疗，延缓疾病进展。MRD 阴性已成为公认的MM 预后和复发的指标，可作为是否维持治疗决策的重要参考，但MRD 转阴时间较晚，检测费用昂贵，且很多基层医院无法开展相关检测。外周血细胞计数衍生的一系列指标，如NLR 和MLR，容易获得且价格低廉，被认为是潜在的生物标志物被广泛研究［4］。

NLR 是一种系统性炎症标志物，高NLR 反映循环中淋巴细胞数量减少、中性粒细胞增加。中性粒细胞计数可作为全身炎症反应的重要标志。淋巴细胞计数可反映机体对肿瘤细胞的免疫监视状态，与多种恶性肿瘤的预后相关［8-9］。研究发现，MM 患者骨髓微环境中可以检测到多种细胞因子水平增高，包括白细胞介素（IL）6、IL-8、IL-17、IL-2R和干扰素γ等，这些细胞因子可以与骨髓微环境中的辅助性T 细胞17结合，保护肿瘤细胞并使其发生免疫逃逸，促进肿瘤的进展［10-11］。肿瘤微环境中炎症相关成分的变化可以在一定程度上通过外周血细胞计数反映出来。NLR 升高会产生有利于肿瘤生存的免疫微环境，能促进肿瘤发生血管侵袭和宿主免疫抑制，与患者预后不良相关。

目前国内外相关研究主要集中在NLR 对初诊MM 患者预后的影响。据报道，NLR 升高预示MM患者预后不良，NLR 是初诊MM 患者预后的独立危险因素［12-14］。SOLMAZ 等［15］对150 例接受自体造血干细胞移植治疗的MM 患者进行研究，发现移植后第100 天高NLR 与较差的PFS 和OS 相关。本研究根据MM患者首次治疗部分缓解时NLR预测预后的最佳截断值，将患者分为高NLR 组和低NLR 组，通过比较发现，高NLR 组尿酸水平更高，提示部分缓解时高NLR 组患者肿瘤负荷水平更高。生存分析发现，高NLR 组的PFS 和OS 低于低NLR 组。单因素和多因素分析结果表明，NLR＞2.14 是首次部分缓解的MM 患者不良预后的独立危险因素。上述结果提示，NLR 不仅对初诊和移植后MM 患者的预后具有重要影响，部分缓解时NLR 升高同样预示着MM患者预后不良。因此，在MM患者诱导治疗的中间阶段，可通过监测NLR 的变化来识别高危患者，尽早进行干预以获得更好的预后。

单核细胞增多已被证实与多种实体肿瘤不良预后相关。研究表明，循环单核细胞可以分化为肿瘤相关巨噬细胞（TAM），TAM 是肿瘤相关炎症细胞的重要组成部分。TAM 能分泌各种细胞因子，使肿瘤细胞发生免疫逃逸，同时能促进血管新生，促进肿瘤生长、转移、定植及浸润［16-17］。据报道，TAM 与经典霍奇金淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、MM 患者的预后不良相关［18］。TAM 可被肿瘤衍生的趋化因子募集到肿瘤部位，从而影响外周血单核细胞的数量［16］。因此，外周血单核细胞数量可在一定程度上反映TAM 的募集程度，可作为肿瘤负荷的标志物。MLR 为单核细胞与淋巴细胞的比值，可以综合反映单核细胞与淋巴细胞的变化。

SHI 等［19］研究发现，MLR 是初诊MM 患者预后的危险因素，但不是独立危险因素。彭千涯等［20］对114 例MM 患者进行研究，结果显示，初诊时较高的MLR 提示MM 患者更差的结局，MLR 是MM 患者预后的独立影响因素。SOLMAZ 等［15］对150 例接受自体造血干细胞移植治疗的MM 患者进行回顾性研究，发现移植后第100 天高MLR 与MM 患者不良预后有关。本研究根据首次部分缓解时MLR 预测预后的最佳截断值，将MM 患者分为高MLR 组和低MLR 组，高MLR 组Hb 较低，考虑可能与高MLR 组肿瘤负荷更高有关。生存分析发现，高MLR 组OS低于低MLR 组。单因素和多因素分析结果显示，MLR升高是首次部分缓解的MM患者不良预后的危险因素，但不是独立危险因素。以上研究结果表明，在诊疗的不同阶段，高MLR 均预示MM 患者预后不良，但MLR 能否作为MM 患者预后的独立危险因素，尚需大样本、多中心研究来证实。

综上所述，MM 患者首次部分缓解时的NLR 和MLR 在预后评估中具有重要价值。首次治疗部分缓解时高NLR 预示着较短的PFS 和OS，是MM 患者预后的独立危险因素。NLR 有望作为MM 患者诱导治疗中间阶段评估预后的指标，为临床工作提供参考。但本研究样本量小，随访时间短，部分缓解时NLR 与MM 患者预后的关系尚需扩大样本量进一步研究证实。