基于数据挖掘探究王坤根教授治疗胃癌前病变用药规律

蔡利军 施易辉 何慧 芮晓薇 毛相荧 冯桐妃 王坤根

浙江中医药大学附属第一医院 浙江省中医院，浙江杭州 310003

胃癌前病变（gastric precancerous lesion，GPL）是慢性萎缩性胃炎逐渐转变成胃癌的过程中，出现肠上皮化生和异型增生的阶段时被称为GPL[1]。目前较为认可的胃癌发生进展过程为：慢性萎缩性胃炎-胃黏膜肠上皮化生-不典型增生-胃癌[2]。若提早干预能在一定程度上逆转胃黏膜恶性发展从而预防胃癌[3]。因此，GPL 是胃癌二级预防的重点聚焦及研究方向。目前现代医学对GPL 尚无有效的应对之策，主要建议内镜随访，若出现癌变则予内镜或外科手术切除，药物方面建议口服叶酸、补充抗氧化剂和非甾体抗炎药等[4-5]，但临床证据较为欠缺。中医治疗GPL 的相关文献涉及众多[6]，实验及临床均证实了中药的有效性[7-8]。

王坤根，主任中医师，博士生导师，全国名中医，国家中医药管理局重点学科“中医脾胃病学”“治未病学”学术带头人，在治疗内科常见病及疑难杂症上积累了大量经验，其中由以治疗脾胃病见长，在治疗GPL临床效果显著。本研究借助中医传承辅助平台（V2.5）[9]，基于数据挖掘的方法从频次、关联度、熵聚类研究并归纳王坤根教授治疗GPL 的用药规律，有效地总结与传承其学术经验。

1 资料与方法

1.1 资料来源

搜索浙江省中医院王坤根教授近4 年（2016 年12 月至2020 年12 月）的门诊医案数据库。医案纳入标准参照《中国慢性胃炎共识意见（2017 年，上海）》[1]，经胃镜和病理组织学检查符合肠化和/或轻、中度异型增生诊断标准。排除标准：曾行胃部外科手术；怀疑有胃癌或其他系统恶性肿瘤；合并其他系统重度疾病。

1.2 药名规范

为精确数据分析，将全部中药按照《中药大辞典》[10]第二版进行规范化命名，如：“苏梗”录入为“紫苏梗”，“瓜蒌”录入为“栝楼”“阳春砂”录入为“砂仁”“生地”录入为“生地黄”等。

1.3 数据挖掘

中医传承辅助平台（V2.5）使用关联规则Apriori算法、复杂系统熵聚类算法提取药物频次统计、关联规则分析、新方分析等。分别从频次、关联度、熵聚类对收集的首诊处方进行分析归纳用药规律。

2 结果

2.1 药物频次统计

本研究共收录符合纳入及排除标准医案130 例，首诊处方130 个。所有处方包含了132 味中药，总计1 891 味。在132 味中药中，使用频次＞20 的药物有25 味，从高到低分别为半夏、陈皮、蒲公英、黄连、茯苓、柴胡、郁金、枳壳、黄芩等。见表1。

表1 药物频次分布

2.2 用药类别统计

在四气分布中，寒性药使用最多，频次为729，其次为温性药、平性药、热性药等；在五味分布中，苦味药使用最多，频次为1 141，其次为辛味药、甘味药、酸味药等；在归经分布中，脾、胃、肝经频次最高，其次为肺、心、胆经等。见图1～3。

图1 药物四气频次分布

图2 药物五味频次分布

图3 药物归经频次分布

2.3 关联规则分析

设置“支持度个数”为70，“置信度”为0.8，获取42 条常用药物组合，药物组合出现频数从高到低分别为半夏-陈皮，半夏-蒲公英，陈皮-蒲公英，半夏-黄连，半夏-茯苓，陈皮-黄连，半夏-柴胡等，见表2；设置置信度≥0.95，共得到17 条药物组合关联规则，见表3；进行可视化展示获得核心组方，为柴胡、郁金、半夏、陈皮、茯苓、蒲公英、黄连。见图4。

图4 核心组方关系网络展示

表2 常用药物组合（支持度个数70，置信度0.8）

表3 药物组合关联规则（支持度个数70，置信度0.8）

2.4 基于熵聚类方法规律分析

设置平台默认的相关度为“5”，惩罚度为“2”进行新方分析，得到4 个潜在新方。见表4。网络图见图5。

图5 药物关系网络展示

表4 潜在新方

3 讨论

GPL 在中医中并未有对应的名称，可根据其症状归于“胃痛”“痞满”“胃痞”“积聚”等范畴[11]。王坤根教授认为，这些名词仅体现证候，未能表明胃受癌毒侵袭这一过程，提出“邪过甚，则为毒”的观点，在GPL中当实邪愈积愈多，由量变转变为质变形成毒邪，使胃络受损，继而腺体萎缩、肠化、异型增生乃至最终成癌。在治疗方面王坤根教授认为“醒胃必先制肝”“六腑当以通降为用，胃为首当其冲”，治则上多采取疏肝清热、理气和胃，燥湿化痰。在临证中适当配以扶正、化瘀、解毒之品。

借助中医传承辅助平台分析结果显示，王坤根教授在临床治疗GPL 时核心药物组合有半夏、陈皮、蒲公英、黄连、茯苓、柴胡、郁金共7 味，这由王坤根教授自创柴郁二陈汤加黄连去香附组成[12]。柴胡在此组方中使肝木舒和继而胃土自安。郁金与柴胡配伍，引入柴胡郁金汤的概念治疗肝气犯胃诸症，增强疏肝之用，同时清肝火、散肝结。其成分植物甾醇[13]会通过多种机制提供潜在抗癌特性，包括抑制细胞侵袭、迁移和黏附，促进细胞凋亡和刺激免疫功能[14]。组方中半夏、陈皮、白术则是引入二陈汤的概念。《药性论》中有言半夏“能消痰涎，开胃健脾，止呕吐”。现代药理学证明了半夏含多种抗肿瘤活性成分，可通过多途径发挥抗肿瘤作用[15]。陈皮能理气和中、燥湿化痰，对于胃气上逆可能导致的胃咳、呕吐等亦有降逆止呕的功效。陈皮含有大量的黄酮类、多酚类、生物碱类等物质[16]，具有抗氧化、抗炎抑菌、抗肿瘤等功效[17]。白术渗湿利水加强祛除痰湿，亦能健脾益气、扶正健中。在调节胃肠道运动，调节肠道菌群，修复胃黏膜等方面皆有一定的作用[18]。半夏、陈皮、白术三药合用，既能强化祛除已生痰湿之邪，又能健脾渗湿以杜痰湿之源。标本兼顾，从理气、健脾、祛湿、化痰多方面治疗GPL。蒲公英既能清GPL 患者肝中积热，胃脘火热，亦能散邪积而护膜。同半夏配伍，辛开苦降，清化并用。现代药理学证明蒲公英具有抗炎、抗肿瘤、抗突变及胃肠保护功能[19]。黄连苦寒，泻火之功强劲，清中焦热毒，化中焦湿毒功效显著。与半夏配伍辛开苦降，调和中焦，调畅气机；两者配伍治疗胃癌亦有一定研究价值[20]。黄连活性成分小檗碱在抗幽门螺杆菌，抑制肿瘤细胞生殖及迁移，保护胃黏膜皆有良好效果[21-22]。7 味药同用，柴胡、郁金治疗起病之源，肝气得散，则脾胃得安。陈皮、半夏、茯苓既祛除痰湿之毒，亦杜生痰湿之源。蒲公英、黄连，清中焦之热毒，皆能与半夏配伍，辛开苦降，调畅气机。组方在疏肝清热，理气和胃，燥湿化痰的基础上兼有扶正气，化瘀毒之功。

在药物四气分布中，以寒、温性药最为常用，这也展示了王坤根教授在治疗GPL 上寒温并用，寒可清热燥湿，温可温化寒湿。祛除中焦之邪同时顾护正气。在药物五味分布中，以苦、辛为主，辛以升脾,苦以降胃,辛可健脾运脾,苦可解除实邪[23]。在归经上主要为脾、胃、肝经，脾胃为生化之源，气机升降枢纽，受到肝木疏泄影响，若肝疏泄失司，则脾胃升降失常，气滞中焦，胃络运行不畅。肝失疏泄，脾失运化而胃失腐熟，则气血津液生成乏源，胃络失于滋养。故当从脾、胃、肝三经着手治疗。

通过熵聚类方法共获得4 个新方，此4 方药物多为王坤根教授根据临床经验针对GPL 患者所出现的不同临床表现酌情增加而来。其中方1 为吴茱萸、瓦楞子、黄连、海螵蛸。此方针对患者在GPL 基础上所出现的胃痛、泛酸等症状。王坤根教授认为有痛必有酸，因此多选用海螵蛸、瓦楞子制酸止痛，而方中吴茱萸与黄连合用，引入左金之意，治肝经火郁，吞吐酸水。方2 为蒲公英、茯苓、川芎、夏枯草。适用于肝火犯胃所致胃痛，夏枯草用于清肝火，亦能与半夏搭配引入两夏汤的概念治疗肝旺所致失眠，川芎则能活血行气缓解胃脘疼痛。方3 与方4 中，都包含丹参、半枝莲、白花蛇舌草，用于治疗GPL 重度肠化及异型增生患者，该类患者相较轻中度肠化患者病程绵延，病情较重，久病入络，久病多淤，故选择丹参增强活血化瘀。而半枝莲与白花蛇舌草作为药对有良好的抑癌效果，现代药理学探究较多[24-25]。方3 中加入芙蓉叶增强该新方清热活血，解毒护膜之效。方4 中加入砂仁针对该类患者中出现胃脘胀满明显者。

本研究通过中医传承辅助平台，挖掘及归纳总结王坤根教授治疗GPL 用药规律，数据挖掘出核心组方从疏肝清热，理气和胃，燥湿化痰方面治疗GPL，并得到根据病程不同及可能出现的临床表现差异的可临证添加的新方。为中医药治疗GPL 提供了思路及名老中医经验提供了数据化支持，更好凝练及传承王坤根教授的学术思想。