阿来替尼不良反应及其药学监护的研究进展

吴宇培,闵 清,2*

(1.湖北科技学院医学部药学院,湖北 咸宁 437100;2.湖北科技学院药学院鄂南特色中药湖北省工程研究中心)

2015年12月11日阿来替尼(Alectinib)首次获美国FDA批准,用于克唑替尼耐药的间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者[1]。2017年11月6日,FDA批准阿来替尼(艾乐替尼)作为ALK阳性患者的一线用药[2]。2018年国家药监局正式批准了罗氏阿来替尼(安圣莎)的进口注册申请,阿来替尼在中国上市,用于治疗ALK阳性的局部晚期或NSCLC[3]。随着阿来替尼的使用,其潜在的不良反应与脱靶效应逐渐增多。Alectinib较一代ALK抑制剂靶向药有着更高的耐受性与有效性,但是在实际临床使用过程中仍然出现了皮疹、间质性肺炎、肝炎、肾功能不全等不良反应。

本文对阿来替尼上市以来所报道的常见及罕见不良反应的类型、分级和发生率进行梳理,概述相应的预防、处理和药学监护方法,促进其临床合理用药。药品的不良反应根据美国国立癌症研究所发布的《不良反应常用术语标准》(CTCAE)分级,可分为轻度(1级)、中度(2级)、重度(3级)或危及生命(4级),具体参数取决于涉及的器官系统[4]。

1 不良反应

1.1 间质性肺病

Alectinib相较于一代间变性淋巴瘤激酶抑制剂克唑替尼有着更良好的耐受程度与有效性,但也存在严重和致命性不良事件,如间质性肺炎(ILD)[5]。Yamamoto等[6]在2015年报告了第1例Alectinib诱发严重间质性肺病(ILD)病例报告。2019年Masuda等[7]在对1221例随访患者中,发现其中有48例(3.8%)出现了ILD事件,除1例肺纤维化事件被归类为非严重事件外,其余均为严重事件;其中1级ILD(1.6%),2级ILD(1.6%),3级ILD(0.7%),4级ILD(0.1%);4周内每100名患者首次ILD的发生率最高为0.19%。2020年Ou等[8]在225名平均Alectinib剂量强度为推荐剂量94.2%,中位治疗时间为49周,中位随访时间为92周的患者的汇总人群中,发现有0.4%的患者报告间质性肺病。

1.2 肾脏疾病

Shimada等[9]在2017年首次描述Alectinib治疗期间肾功能不全的临床过程,调查表明,Alectinib和克唑替尼都会对肾功能产生不利影响。2018年Nagai等[10]报告了第1例由Alectinib引起的快速进展性肾小球肾炎,表明了Alectinib在使用过程中会影响足细胞和肾小管,导致足突消失、新月形成和肾小管间质性肾炎,伴大量蛋白尿、肉眼血尿和肾功能不全。在药源性肾病中,同时具有这种病理变化和临床特征的药物是很少的。

1.3 肝脏疾病

Alectinib不良反应中最显著的是肝毒性。2016年Larkins等[1]在250名参与研究的患者中,发现AST升高的患者占51%,出现任意级别的ALT升高的患者占34%,但3级或更高AST和ALT升高的发生率分别为3.6%和4.8%。2018年Ly等[11]表示Alectinib可能引起肝毒性,同时天冬氨酸转氨酶(AST)和丙氨酸转氨酶(ALT)升高在参与研究的患者中发生率分别为3.6%和4.8%。Zhu等[12]在2019年研究显示Alectinib可导致转氨酶升高,但3级或更高等级的转氨酶升高的发生率通常低于5%。同年Masuda等[7]对1221例患者进行随访,在所有级别不良反应中,肝脏疾病的发生率为19.8%。Yang等[13]研究显示大多数肝毒性发生在Alectinib治疗的前2个月,因此,有必要在治疗过程的早期密切监测肝功能,尤其是对于因肝转移而存在肝损害的患者。

1.4 皮疹

Gadgeel等[14]在研究中发现Alectinib用于治疗NSCLC而引起的皮疹发生率为26%。Ou等[8]在来自NP28673和NP28761试验的汇总数据报告中表示在参与实验的患者中,3级皮疹的发生率为1%。在ALEX试验中,1%的患者出现了3级皮疹,而在J-ALEX试验中,2.9%出现了3级皮疹[15-16]。2020年Anderson等[17]报告了一例患者在使用Alectinib大约两周后出现严重皮肤毒性的病例,且提供的证据表明,对于Alectinib引起严重皮肤毒性的患者,可以通过使用脱敏程序对其进行再激发,继续一线治疗方案。

1.5 胆红素血症

Gadgeel等[14]表示在NP28673的研究中显示胆红素升高为最常见的不良反应,占28%。Ou等[8]研究发现在225名参与研究的患者中,导致剂量中断或降低的血胆红素升高占6.2%。Ly等[11]表示NP28761的研究中胆红素水平的升高会导致药物停用。在2017年Tamura等[18]对发生不良反应的56名患者进行研究,其中胆红素升高发生率为36.2%。

1.6 肌肉疼痛

肌痛和CPK(肌酸磷酸激酶)升高也是需要密切关注的不良事件。Yang等[19]发现,在1级和2级患者中,肌酸磷酸激酶升高达到25.3%,肌肉骨骼疼痛达到22.4%;不良反应等级≥3例患者血肌酸磷酸激酶升高达5.6%。2019年Masuda等[7]在1221例患者所发生的不良反应中发现肌酸磷酸激酶升高发生率为8.2%。

1.7 其他不良反应

在所有ALK抑制剂中,Alectinib引起的心动过缓是独特的副作用,值得我们关注。有研究[13]报道窦性心动过缓是Alectinib所特有的副作用,但不影响当下的药物治疗。Yuan等[20]报告了两名患者在开始使用Alectinib后不久出现明显的红细胞形态变化和溶血。临床医生和形态学家需要警惕新药物的未识别的脱靶效应,以及临床病理学相关性的重要性。最常见的3级不良事件包括中性粒细胞减少和血肌酸磷酸激酶升高(各4%)。MORCOS 等研究[21](深度神经网络研究)表明,41%使用Alectinib的患者出现3～5级不良事件。其中最常见的包括AST和ALT升高(分别为5%)和贫血[13]。Hida等[19]在J-ALEX试验中,发现便秘(35%)和鼻咽炎(23%)是超过20%的患者中唯一出现的所有级别的毒性反应。Novello等[20]研究显示,所有级别的不良事件发生率为77.1%,3～5级不良事件发生率为27.1%。

2 药学监护

2.1 剂量研究

Yang等[19]对225名患者进行研究,表示在3级或更高级别的不良事件(AES)中,6%的患者因AES而撤出治疗,33%的AES导致剂量中断或改变。Morcos等[21]表示Alectinib 600mg 2次/d可在稳定反应状态下提供全身暴露量,同时保持良好的耐受性。该分析证实了阿来克替尼600mg,2次/d,作为克唑替尼耐药的非小细胞肺癌患者的推荐全球剂量。Takeuchi等[22]在研究中对比了使用600mg和450mg剂量的Alectinib组,结果显示在转染期间重排(RET)的NSCLC患者中,在接受600mg,2次/d,Alectinib治疗的患者中,出现剂量限制性毒性(dose limited toxicity,DLT),但在接受450mg,2次/d,Alectinib治疗的患者中,没有因DLT而停止治疗,所以,450mg,2次/d,为AlectinibRET的NSCLC患者P2的推荐剂量(recommended dose,RD)。Frey等[23]表示在临床实践中,大约三分之一的患者接受超过全球批准的600mg,2次/d,可能高达900mg,2次/d。在Ⅰ/Ⅱ期研究中表现出有限的毒性效应(三级头痛/中性粒细胞减少)。Veelen等[24]和Lee等[25]分别建立了液相色谱-串联质谱法和液相色谱-光电二极管阵列检测(HPLC-PDA)分析法用于测定人血浆中的Alectinib,其在100～2000ng/mL范围内线性关系良好,检测限与定量限分别为50ng/mL与100ng/mL,在临床上对Alectinib血药浓度检测提供了新的检测途径,同时使Alectinib的血药浓度监测更为精确。

2.2 间质性肺炎

Schwaiblmair等[26]提出对患者的诊断应基于以下标准:①正确识别药物、剂量和给药时间的药物暴露史;②临床、影像学和组织病理学模式与同一药物的早期观察结果一致;③排除其他肺部疾病;④停用可疑药物后症状改善;⑤再次用药后症状复发,但再次激发可能是危险的。Zhu等[5]与Myall等[27]分别报告了1例Alectinib诱导的间质性肺病后用克唑替尼成功治疗ALK+NSCLC的罕见报告,提供了在Alectinib引起ILD后新的治疗方法。克唑替尼可能为ALK+NSCLC伴Alectinib诱导的间质性肺病患者提供一种有前景的治疗选择。

Camus等[28]报告的病例中患者在口服Alectinib 27d后出现ILD。除了姑息治疗外,药物诱发的ILD紧急情况的治疗方案还包括重新激活或开始使用替代药物,应避免使用会引起继发性发病的药物。Nitawaki等[29]认为对Alectinib引起的ILD分级2级或以下的患者,则可以继续使用Alectinib治疗,因为他们可能因此获得对治疗的延长反应,从而延长生存期。Huang等[30]表示在出现Alectinib诱导的间质性肺病后,可以使用Alectinib再激发,并逐渐增加剂量,同时服用皮质类固醇的治疗方法来继续使用Alectinib治疗。证明了在患者发生严重的ILD不良事件时也有可能继续使用Alectinib治疗。Gadotti等[31]成功地使用了半剂量Alectinib再激发,来治疗严重Alectinib诱导的ILD,并持续有效,无呼吸症状复发。提出了治疗由Alectinib引起的ILD方法的可行性。

2.3 肾脏病变

Nagai等[10]的研究表明在出现Alectinib引起的肾脏病变时,应停止使用Alectinib,以改善肾功能障碍。Shimada等[9]认为在用药过程中出现药源性肾脏疾病,应给患者服用正常剂量的23%Alectinib。减少剂量和治疗中断可能会克服ALK抑制剂的不良肾影响,并为使用这些药物治疗的患者提供临床益处。

2.4 肝脏病变

2017年Nakagawa等[32]的体外研究表明,Alectinib在肝脏中代谢为其主要活性代谢物M4,其中细胞色素P450药代动力学(CYP3A4)是涉及的主要同工酶。次年Nakagawa等[33]揭示了多种清除酶和机制对总代谢的影响,表明CYP3A酶对Alectinib代谢的贡献约为40%～50%。Alectinib的全身性消除主要通过肝脏消化及代谢和随后排泄至粪便中,肾脏排泄可忽略不计,在肝损害受试者和健康受试者的临床研究中评估了中度或重度肝损害对Alectinib药代动力学的影响,表明Alectinib消化及代谢不会随时间变化[21]。同时Zeng等[34]提供了一种新的Alectinib双靶向纳米载体,在小鼠模型中,这种双靶向纳米载体级联也将Alectinib诱导的肝毒性效应降至最低,为降低Alectinib的肝毒性提供了新的研究角度。

Zhu等[12]首次报告了ALK+NSCLC患者肝活检的组织学结果,研究表明,接受Alectinib治疗的患者肝功能应接受药学密切监护,同时提出对于ALK+NSCLC的患者即使出现了3级或3级以上的不良反应,仍然可以有机会继续使用Alectinib来治疗。

Morcos等[35]观察到的研究结果支持中度肝损伤患者不需要调整剂量,而重度肝损伤患者支持调整起始剂量。Ly等[11]表示对有显著肾功能或肝功能障碍的患者被排除在Alectinib临床试验之外,Alectinib用于这些人群的安全性尚未完全确定。然而,妊娠可被视为禁忌症,因为使用Alectinib可能会导致胎儿中毒,应提醒孕妇权衡Alectinib治疗的风险和获益。

2.5 皮疹

严重(3级)皮疹是Alectinib罕见的副作用。Seegobin等[36]提出可以对发生该不良反应的患者使用独特的脱敏方案,最大剂量为600mg,2次/d(全剂量)。该病例使用的脱敏方案可为管理该不良事件患者的肿瘤学家提供新的治疗思路,并有助于减少患者和医生对最大剂量下皮疹复发的担忧。2020年Anderson等[17]提出对于Alectinib引起严重皮肤毒性的患者,可以通过使用脱敏程序对其进行再激发,继续使用Alectinib的治疗方案。

2.6 胆红素血症与肌肉疼痛

Shen等[37]报告了一名Ⅳ期肺腺癌的男性患者,在由于胃肠道不良事件而转为使用Alectinib后,由Alectinib引起的胆红素血症。在发生高胆红素血症AE后,更换了塞来替尼(450mg)。提示了在发生高胆红素血症后,塞来替尼可代替Alectinib继续进行治疗。Ly等[11]表示Alectinib是唯一一种需要在治疗的第1个月每两周测量CPK水平的ALK抑制剂,应监测患者关于任何的肌肉疼痛方面的报告。如果发生ALT、AST、胆红素或CPK水平的严重升高或肌痛,应停用Alectinib,并根据反应的严重程度,以较低剂量恢复或永久停用。

3 小结与展望

Alectinib作为二代ALK抑制剂靶向药有着相较于一代ALK抑制剂靶向药更加优秀的耐受性与有效性,但是在实际的临床使用过程中仍然会出现皮疹、间质性肺炎、肝炎、肾功能不全等不良反应。Alectinib作为抗癌药,在临床上具有特殊性,对不良反应的关注性较其他药物更不敏感。综合全文,在临床使用过程中应该关注其不良反应,如间质性肺炎与严重性皮疹等。药物监护在临床治疗过程中具有重要的实际意义,目前对于Alectinib不良反应的研究较少,其不良反应发生机制尚不明确,尚需进一步大量样本的研究。