茯苓的化学成分及其调节糖脂代谢的研究进展*

高满军,赵宝清,莫启贵,张丹丹**

(1.湖北科技学院医学部药学院,湖北 咸宁 437100;2.湖北科技学院医学部医药研究院糖尿病心脑血管病变湖北省重点实验室)

糖脂代谢病是由遗传、环境、精神等诸多因素共同参与导致疾病发生的过程,以神经系统及内分泌功能障碍、胰岛素抵抗、氧化应激、慢性炎症反应、肠道菌群失调为核心疾病特征,以高血糖、血脂紊乱、脂肪肝、过度肥胖、高血压、高脂血症、高胆固醇、胰岛素抵抗、肝损伤等单独或同时发生为主要临床表现的疾病[1]。糖脂代谢异常会危害全身代谢系统,严重影响人体身体健康。因此,从中药及天然药物中寻找副作用少、安全有效的药物,有重要的意义。

茯苓为多孔菌科真菌茯苓Poriacocos(Schw.) Wolf的干燥菌核,临床应用广泛,素有“十药九茯苓”之说。现代药理研究指出茯苓有降血糖、降血脂、护肝、改善胰岛素抵抗等功效[2-7]。因此,本文综述了茯苓的化学成分及其调节糖脂代谢的研究进展,为其临床应用及产品开发奠定理论基础。

1 茯苓的化学成分研究

茯苓的应用源远流长,主要化学成分有茯苓多糖类、三萜类化合物等,还包括一些微量成分如:甾醇类、微量元素如钙、铁、锌、硒、钾、钠、磷等[3]。其中,发挥主要药理活性的成分是茯苓多糖类和三萜类。

1.1 多糖类

根据其溶解性,茯苓多糖可分为水溶性多糖和水不溶性多糖,茯苓多糖的活性多糖主要以水溶性多糖为主[4],按照其结构的差异可分为β-茯苓聚糖和杂多糖,一类是以β-(1→3)为主链,葡聚糖支链β-(1→6)为附属结构的β-茯苓聚糖,另一类是以甲基戊糖、五碳醛糖、甘露糖、半乳糖等多种糖类构成的复合多糖[3]。近年来文献报道的茯苓多糖类化合物有:ab-PCM3-Ⅱ、ab-PCM4-Ⅰ、ab-PCM4-Ⅱ、PC3、PCM3、PC4、PCS3-Ⅱ、PCS4-Ⅰ、PCS4-Ⅱ、PCM1、PCM2、PC1、PC2、PC2-A、ab-PCM0、ab-PCM1-Ⅰ、ab-PCM2-Ⅰ等,多糖碎片分为两种,大小不一,且多数在表面呈不规则的球形堆积结构[5];孙明杰等[6]通过高效液相色谱法检测发现,茯苓多糖主要是由甘露糖、鼠李糖、葡萄糖、半乳糖和岩藻糖构成的杂多糖。刘颖等[7]采用高效体积排阻色谱联用多角度激光光散射检测器及示差折光检测器检测多糖分子量及其分布,发现茯苓多糖相对分子量分布为6.144×104～4.671×106,分子量分布宽度(Mw/Mn)为1.475～1.538。颜军等[8]通过高效凝胶过滤色谱法测定茯苓中性多糖及酸性多糖的分子量分别为11721和44065。

1.2 三萜类

到目前为止,科学家们运用不同的方法已经从茯苓中分离鉴定出去氢茯苓酸、茯苓酸等102种三萜类物质,四环三萜类化合物占主要部分;根据结构的差异分为:羊毛甾-8-烯型三萜(如茯苓酸、土莫酸羊毛甾)、羊毛甾-7,9(11)-二烯型三萜(如去氢茯苓酸、去氢土莫酸)、3,4-开环-羊毛甾-7,9(11)-二烯型三萜(如茯苓酸A、茯苓酸B)、3,4-开环-羊毛甾-8-烯型三萜(如茯苓酸G、茯苓酸H)、齐墩果烷型三萜代表化合物(齐墩果酸)这5种结构类型[3]。除此之外,王利亚等[9]通过研究从茯苓中分离得到1个β-香树脂醇乙酸酯;杨鹏飞等[10]试验得到齐墩果酸、齐墩果酸乙酸酯和α-香树脂醇乙酸脂。岳佑凇等[11]对茯苓传统煎剂和配方颗粒煎剂的化学成分进行了研究,将以下几种三萜成分定为指标性成分:去氢土莫酸、茯苓酸、猪苓酸、去氢茯苓酸、松苓新酸。

1.3 其他成分

茯苓中除去三萜类和多糖类成分,其他物质的含量和种类相对较少,这其中包括了麦角甾醇、麦角甾醇过氧化物(1)、L-尿苷、柠檬酸三甲酯、胡萝卜苷[5];研究人员还从茯苓菌核中分离得到了如下成分,具体见表1。

表1 茯苓甾体、二萜、氨基酸、脂肪酸、金属元素等其他类化合物

2 茯苓调节糖脂代谢的药理作用

2.1 茯苓多糖调节糖脂代谢的药理作用

2.1.1 通过降低糖脂代谢相关指标发挥调节效用

茯苓多糖是茯苓化学成分里研究最深入的一个领域,对它药理作用的研究成果也比较全面。李骥等[14]、苗华等[15]通过茯苓多糖干预四氧嘧啶诱导的高血糖模型大鼠和单纯性肥胖症模型大鼠实验,结果证实了茯苓具有降低大鼠糖脂代谢相关指标血糖、血脂、胆固醇等效果,还发现当给予茯苓干预搭配体育运动治疗,可以降低大鼠血浆内甘油三酯(TG)、血浆总胆固醇(TC)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的浓度。此外,李景辉等[16]通过对单纯性肥胖症模型大鼠实验,证实了茯苓可减轻大鼠的体重、降低大鼠TG水平。研究成果均证实了茯苓在降低糖脂代谢疾病相关指标方面发挥重要作用。

王琪格等[17]在探讨茯苓多糖对载脂蛋白E基因敲除(ApoE-/-)动脉粥样硬化(AS)小鼠肝脏脂类堆积及胆固醇逆向转运的影响实验中,发现经茯苓多糖干预后的动脉粥样硬化小鼠的高血脂水平有明显降低,且肝细胞脂肪变性、蛋白质堆积程度也有所减轻,证实了茯苓多糖可以通过调节血脂水平、改善肝功能、肝脏脂类堆积,发挥预防AS的效果;茯苓多糖还可通过调节与胆固醇水平逆向转移有关基因和蛋白的特异表现,调节肝脂类代谢。

茯苓多糖可通过降低胰岛素抵抗来发挥调节糖脂代谢效用。杨娜等[18]通过给予茯苓多糖治疗妊娠期糖尿病大鼠模型实验,结果显示茯苓多糖可以通过调节参与脂质代谢、氧化应激以及炎症反应等多种生理病理过程的通路,显著控制炎症反应,减轻由这些通路引起的氧化应激反应和肝组织损伤,改善糖脂代谢功能,提高糖脂的代谢活动,进而减轻胰岛素抵抗。郑彩云[2]通过利用四氧嘧啶在体内形成的单线态氧自由基,对胰岛β细胞选择性氧化破坏并引起对周围细胞的胰岛素抵抗的作用诱导高血糖模型,模型中除血糖升高之外,还显示了类脂过氧化,研究表明茯苓多糖可通过减少由四氧嘧啶所引起的大鼠血糖上升量,从而明显降低了高血糖大鼠的血糖含量;同时也证明了茯苓多糖有抗脂质过氧化功能,减少了胰岛β细胞的破坏。黄聪亮等[19]选择不同浓度剂量的茯苓多糖给予T2DM小鼠模型,对比罗格列酮,发现茯苓多糖可以达到罗格列酮同样的降糖效果,经茯苓多糖干预后,小鼠血糖、血清胰岛素、胰高血糖素、TC、TG和LDL-C浓度等相关指标都有明显降低,HDL-C浓度明显改善,缓解了糖耐量异常以及因血糖导致的脂质代谢失调。韩思婕等[20]将不同含量的茯苓多糖和二甲双胍防治T2DM的疗效进行了比对,表明茯苓多糖可以通过降低氧化应激,上调PI3K/Akt/FOxO1葡萄糖刺激的摄取与代谢通路,进而调节控制葡萄糖异生的关键蛋白质如PEPCK与G6Pase的蛋白质表达能力,起到了控制肝脏糖异生的功能,从而有效降低T2DM模型大鼠的血糖水平。

2.1.2 通过保护肝脏发挥调节糖脂代谢效用

肝是人机体最主要的解毒和新陈代谢脏器,《素问五脏生成》这样描述肝脏:“肝之合筋也,其荣爪也。”肝亦是将帅之官,主谋虑,与人的精神情志、消化吸收、气血运行、水液代谢、性与生殖等息息相关。由此可见,肝脏是调节糖脂代谢进程中不可或缺的一环。茯苓多糖在防治肝损伤中具有较好作用[21]。

程玥等[22]发现在茯苓的多种成分中,保护肝损伤效果最明显的成分是多糖类化合物。尹镭等[23]采用茯苓多糖干预由四氯化碳(CCl4)、酒精等复合病因刺激的肝硬化动物模型,研究发现,经茯苓干预后,给药组大鼠的肝硬化得到了大幅缓解,动物肝胶原蛋白也有一定量分解,肝内纤维组织的重吸收增加,结果证实了茯苓多糖对肝硬变有一定的防治效果。初宇轩等[24]证实了茯苓多糖能够显著提高鹦鹉鱼前肠脂肪酶活性,增加肝抗氧化功能以及降低炎症,具有免疫调节、护肝减毒、抗氧化等作用,可以降低鹦鹉鱼肝脏的受损伤程度,从而提高肝功能。陈春霞等[25]给肝部分切除小鼠连续腹腔注射茯苓多糖后,发现羧甲基茯苓多糖可使肝部分切除术小鼠的肝再生量明显增加。Sun等[26]用茯苓多糖治疗由乙醇构建的酒精肝脂肪变性小鼠模型实验,研究结果表明茯苓多糖可以降低小鼠乳酸脱氢酶、TG、TC水平,有效地缓解了肝炎症损害和脂肪聚集。王灿红等[27]研究发现茯苓多糖可以通过减轻肝细胞的凋亡、增强其抗氧化能力的通路,有效缓解5-氟尿嘧啶引起的肝损伤。Wu等[28]研究发现茯苓多糖对对乙酰氨基酚诱导的肝损伤有较好的保护治疗效果,经茯苓多糖干预后,小鼠肝脏炎症细胞因子降低,肝脏组织中的炎症浸润程度、细胞死亡速率都有一定程度的减缓和降低,证实茯苓多糖可通过抑制肝细胞凋亡和炎症应激通路降低肝脏损害保护肝脏。

CCl4是一种常见的有机化学肝脏毒物,人体在代谢CCl4过程中产生的自由基与肝组织大分子产生不可逆结合,引起脂质过氧化和继发性炎症导致肝脏损伤。陈春霞等[25]腹腔注射羧甲基茯苓多糖治疗CCl4中毒小鼠,实验发现羧甲基茯苓多糖对CCl4所致的小鼠肝受损有较好的保护作用;在代谢水平上,茯苓多糖降低了小鼠体内毒性化学物CCl4的代谢并且肝脂肪变性程度降低,肝功能蛋白质新陈代谢也得到改善。Cheng等[29]研究发现茯苓多糖可通过逆转肝脏构成性雄甾烷受体的过表达来抑制细胞色素p4502e1酶活性,减少小鼠肝脏对毒性CCl4的新陈代谢;除此之外,在分析茯苓中有保肝作用功能的多糖及其结构的试验中发现,茯苓多糖中的重要组分PCP-1C,能够改善经CCl4处理的小鼠对肝功能结构的破坏,从而减少氧化应激的炎症,表明了茯苓多糖对因CCl4所致大鼠肝坏死有良好的防护效果,使谷丙转氨酶含量明显降低,从而避免了肝细胞的坏死。

2.1.3 通过调节肠道菌群发挥调节效用

调节肠道菌群也常被认为是控制肥胖症、高血压等糖脂代谢紊乱的一种有效治疗方法。Sun等[26,30]研究发现水不溶性茯苓多糖可通过调节肠道细菌群落,增加梭形芽孢杆菌的丁酸盐产菌生物量,改善肠道黏膜的完整性,从而促进葡萄糖所刺激的类脂代谢,缓解高血糖和高血脂症,减少炎症以及肝脂肪变性,具有预防和治疗代谢疾病的潜力,同时当肠道菌群得到改善后,乙醇诱导的真菌过度生长也得到了改善,有效地改善了肝脏炎症损伤和脂肪堆积。

2.2 茯苓三萜类成分调节糖脂代谢的药理作用

茯苓三萜类化合物可通过保护肝脏和降低糖脂代谢相关指标来达到调节糖脂代谢效用。Sato等[31]研究结果表明茯苓三萜类化合物3-酮基-羊毛甾七,9(11),24(31)-三烯-21-酸可通过增强胰岛素的敏感性来减轻高血糖症状。刘蕾等[32]研究发现茯苓提取物可以降低T1DM小鼠血粮,减轻胰腺组织损伤,可能与调节肠道菌群结构和改善免疫炎症状态有关。程水明等[33]研究发现茯苓三萜类化合物能显著增强胰岛素作用活性。毛跟年等[34]用茯苓三萜干预高脂饲料诱导建立高血脂小鼠模型,研究结果表明茯苓三萜类成分有较好的降血脂功能和抗氧化活性,不但可以靠自身免疫力降低小鼠血清中的高脂水平,还可以通过增强机体抗氧化能力来降低高脂水平,从而降低了心脑血管病发生的风险,研究成果证实了茯苓三萜对高脂血症所致的血脂代谢失常有明显的缓解效果。

张先淑等[35]采用CCl4小鼠模型,通过检测小鼠谷丙转氨酶(AST)以及谷草转氨酶(ALT)活力和病理学观察,研究发现经茯苓三萜对小鼠肝损伤有明显治疗作用。游昕等[36]通过比较茯苓醇提物、茯苓多糖和茯苓三萜等保肝的效果,发现经茯苓三萜治疗后,小鼠血清的AST、ALT活性明显降低,病理切片也明确地表明了茯苓三萜可以显著降低CCl4对肝脏的损害速度,茯苓三萜化合物在降血脂活性和抗氧化活性有显著效果。两者均证明了茯苓三萜类化合物对CCl4引起的小鼠肝损伤有明显的防治效果。

2.3 茯苓提取物调节糖脂代谢的药理作用

Li等[37]深入研究了茯苓提取物治疗糖尿病小鼠的抗高血糖效果,实验结果表明茯苓提取物能通过提高胰岛素的敏感性来降低血糖。张叶茁等[38]研究发现经过给予不同剂量茯苓提取物后,T2DM模型大鼠的血清胰岛素浓度大幅上升,FBG浓度和血清中胰高血糖素浓度及胰岛素抵抗均明显降低,表明茯苓提取物中的活性成分可调节大鼠热量新陈代谢,调整胰岛素释放速度,改善大鼠胰岛素抵抗。刘蕾等[34]将茯苓提取物作用于T1DM小鼠,研究结果表明,茯苓提取物可降低小鼠血糖,促进小鼠胰岛素的释放、降低胰高血糖素的浓度;同时她还发现茯苓提取物还可通过调节肠道菌群结构提高机体免疫、减轻炎症症状和调节血糖。

吴振宁等[39]采用小鼠肠道菌群失调模型,给予不同浓度的茯苓提取物治疗后,测定小鼠体重及血清中HDL-C、LDL-C、TG及TC血脂四项指标水平研究茯苓提取物对小鼠肠道菌群构成的损伤,研究发现茯苓提取物可在一定程度上延缓高脂饮食诱发的小鼠体重升高,改善四项血脂水平,减少高脂饮食对肝和肠组织的损害,有改善小鼠肠道菌群的作用,证实了茯苓提取物有缓解肥胖症、调控血脂代谢和调控肠道菌群结构的功效。

3 总 结

近年来,随着社会经济的快速发展,人们生活水平的提高,生活节奏的加快,生活方式及饮食环境的变化,使得越来越多的人因不良的生活方式导致机体糖脂代谢紊乱,出现了糖尿病、肝损伤等糖脂代谢相关疾病。本综述较为系统地阐明了茯苓中的主要化学成分为茯苓多糖类成分、三萜类成分等;在应对糖脂代谢紊乱带来的相关疾病上,茯苓多糖类、茯苓三萜类、茯苓水提物等有明显治疗效果,但对茯苓联合其他药物治疗糖脂代谢相关疾病的研究有待进一步加深加强,中药茯苓的化学成分及其他相关药理作用有待进一步探索发掘。加强对中药茯苓药理作用的研究,拓展茯苓在临床中的应用,总结茯苓的药用价值,能够为治疗糖脂代谢相关疾病研究新的药物提供新的方案和理论依据。