诠释肿瘤“虚—寒—毒—闭—衰”五期演变中“寒”的因机证治

许博文 张潇潇 李杰 韩欣璞 朱潇雨

中医药参与的综合治疗是我国肿瘤防治重要策略,“虚—寒—毒—闭—衰”五期演变理论体系[1]是本团队对当前中医肿瘤病机学说[2]的深化与创新,认为气虚不固是发病之本、阳虚寒凝是进展之因、癌毒壅盛是转折之核、邪聚毒闭是渐坏之征、正气衰败是终末之根。该体系强调阳虚寒凝在肿瘤演化中的普遍存在及其关键属性[3],重视扶阳消阴法的临证应用地位[4]。

处方分析发现[5]医家用药不离清热解毒,对改善邪热证候与抑制肿瘤增殖有一定裨益。但若长期应用苦寒清解,肿瘤反而胶滞难解[6],虽直折肿瘤之邪阳,更损生理之正阳,阳化气功能愈加不足,反增瘤体之阴。此即寒毒深伏隐现为根,热毒浮表亢旺为结。

因“寒”致瘤由来已久,《内经》中明确记载“寒乃生积”及肠覃、石瘕等寒积病候。临床调查[7]发现,出生天干在丙年(水运太过)与辛年(水运不及)等属“寒”者,罹患胃癌风险增高1.109与1.091倍。《王旭高医案》也提及“积聚之证,大抵寒多热少,虚多实少”。受《金匮要略》寒邪中人启发,结合当前治疗中存在的重寒凉轻温热片面认知[8],发散五期演变中“寒”的内涵与外延,着重阐释“寒”与肿瘤发生发展关系、推论“外寒致瘤”演化、探索散寒温阳分治。本文将结合现代医学研究进展,辨明“寒”作为肿瘤核心病机,阐明外寒与内寒交织在肿瘤发生、进展、转移及复发中的演变规律,并从寒立法,分源论治。

1 司外揣内、以方测证辨明肿瘤寒性病机

遵照九体医学的流行病学调查发现,阳虚质与气虚质等寒性体质在肿瘤早期[9]、进展期[10]、术后[11]及化疗后[12]占主位,且在癌前病变[13]、复发[14]、转移[15]等关键环节占首位,还多出现在治疗相关毒副反应如化疗后骨髓抑制[16],均突出“寒”在肿瘤内机演化中的重要地位。团队前期研究[17]也发现:42.9%气虚质、30.3%阳虚质胃癌术后患者易复发转移,临证同样观察到肿瘤患者常伴畏寒、四肢逆冷、脘腹凉胀、倦怠乏力等症,在治疗化疗后周围神经病变时亦强调“通阳消阴”的必要[18]。说明“寒”在肿瘤多个阶段占主导地位,并显著影响疾病转归与预后。

临床医家从寒论治肿瘤也取得良好疗效,并强调宜早扶养阳气[19]。刘嘉湘教授[20]以益气温阳法辨治晚期肺癌,较单纯化疗可提高中位总生存时间152天与客观缓解率;温阳法也能提高晚期胃癌疾病控制率和生活质量[21],降低消化道不良反应、骨髓抑制等发生率,对胃癌前病变的病理组织学亦有改善作用[22]。同样在卵巢癌、肝癌中[23-24],温阳法可提高化疗有效率和1、2、3年生存率,提高免疫球蛋白A(immunoglobulin A,IgA)、IgG、IgM等免疫因子水平与降低肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor α,TNF-α)、C反应蛋白和白细胞介素-6(Interleukin 6,IL-6)等炎症因子水平,还可减少血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)以抑制侵袭转移[25]。另一项温阳清热化痰方及拆方研究[26]发现,温阳方阻断细胞S期抑制垂体瘤生长的作用优于清热方。以效测方、以方测理,温阳法的辨治疗效进一步确证肿瘤以“寒”为主的病机核心。

2 内外寒合是肿瘤发病关键病理因素

中医发病学认为“阳气不足”与“阴邪内聚”均是生瘤之本,阴邪以寒为重[27]。元阳亏虚,温煦失常,虚寒内生;阳虚不得卫外,同气相求,易受外寒侵袭。外寒损及真阳,致气机凝滞,诸邪杂生,聚而成积。内外寒合,阳化气不足而阴成形太过,促使肿瘤形成[28],故《内经》曰“积之所生,得寒乃生,厥乃成积也”。

2.1 气损及阳生内寒,促成免疫抑制微环境

“壮人无积,虚人则有之”,比较正虚亚类(气、血、阴、阳),发现在癌前阶段阴阳虚损不显,以气虚为主[29]。先天禀赋不足,气虚加重则损及阳气,脏腑失却温煦,寒自内生,凝滞气机,血液津液运行艰涩,痰瘀湿浊聚生,以促癌瘤,故《诸病源候论》载“积聚者,由寒气在内所生也”。现代医学也发现气、阳虚导致的免疫功能紊乱是诱发肿瘤的重要基础,形成以细胞毒性T淋巴细胞(cytotoxic T-lymphocyte,CTL)和转化生长因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)降低及调节性T细胞增多为特征的免疫抑制微环境[30]。

2.2 形寒寒饮两外感,聚痰成瘀化浊生肿瘤

《灵枢·邪气脏腑病形》载:“形寒寒饮则伤肺,以其两寒相感,中外皆伤,故气逆而上行”,指出外寒分形寒与寒饮,感邪途径虽有中外之异,但均因寒邪凝结,收引于经络脏腑,终伤肺脾肾。肺不主气且通调水道失司、脾胃气机斡旋失职、肾主水液失能,导致水湿痰饮瘀血聚而生浊[31],久留成积。

2.2.1 形寒外感伤肺,变生水湿痰饮成积 形寒者,外感四时不正之邪,郁闭腠理毛窍,从外内传于肺,包括各类具有致癌作用细菌、病毒等生物及物理化学因素[32]。“重寒伤肺”,既论程度又论频次,相傅之官受损,悲忧失志,气机失调,气滞水停形成痰饮,肺气肃降失司,挟饮上逆而生浊致积,如《灵枢·百病始生》言“卒然外中于寒,若内伤于忧怒,则气上逆……津液涩渗,著而不去,而积皆成矣”。实验研究[32-33]证实形寒促进IgG,分泌型IgA、TNF-α等炎症因子和黏蛋白5ac表达及影响气道D-葡萄糖醛内酯分泌,使机体免疫防御下降,损伤卫外功能,诱发持续性肺组织损伤与炎细胞浸润,并下调肺组织水通道蛋白-1(aquaporin-1,AQP-1)、AQP-4表达,加重肺泡和间质水肿与气道炎症,影响肺通调水道之职,水液代谢障碍而停聚成痰,促进炎癌转化。

2.2.2 寒饮中伤脾肾,变生水湿瘀血成积 寒饮者,过食生冷或久服寒凉,必损中焦阳气,脾阳衰惫,下盗肾火,次以伤肾,饮食难消、水液代谢失衡、气血运行紊乱,水湿瘀阻[34],胶结难化成浊,变生癥瘕积聚,即“癥瘕病者,皆由久寒积冷,饮食不消所致也”。《灵枢·百病始生》另载“寒气上入于肠胃,入于肠胃则胀,胀则肠外汁沫迫聚不得散,日以成积”,指出寒饮直入肠胃,凝滞精气血津液,瘀痼肠络,络损血溢,水湿瘀血聚而成积。研究[32,35]发现,寒饮损伤小鼠肠黏膜结构,下调AQP-4表达,加重上皮细胞肿胀伴见肠黏膜下层炎细胞浸润;并降低IL-4、IL-10水平、而增高IL-6、干扰素γ(Interferon γ,IFN-γ)水平;提高小鼠全血低切黏度、血液黏稠度和纤维蛋白原含量,使全身血流阻力增大,流速减慢,促微循环障碍和血栓形成。上述病理生理学改变,与肿瘤患者慢性炎症、免疫抑制与血液高凝状态一致。

研究证实[36]形寒寒饮通过肺肠轴影响肿瘤发生与进展,经冰水灌胃与泡浴诱导的寒证大肠癌大鼠模型与正常或热证组相比,其肠道胶原密度明显增加,造成的异常堆积使组织易于恶性转化并增加患癌风险与恶性程度[37],且赖氨酰氧化样酶2过表达,促进纤维化重塑,加速侵袭与恶性进展,预后不佳[38]。

以上说明气虚所生之内寒与形寒饮冷之外寒是肿瘤发病的关键病理要素,显著影响肿瘤微环境的病理生理状态。

3 寒聚不散、阳虚阴凝是肿瘤进展转变核心

肿瘤患者接受抗肿瘤治疗,若阳气不盛、阴寒不除,体内癌毒与内外合寒交织,将进一步耗伤元阳。阳虚寒凝变毒,瘤体之阴激增,治疗耐药而迅速进展;阳虚无以摄纳,寒毒结聚,挟风而散,流窜他处而致转移[39];即便术后瘤体被损,仍藏伏毒于内,寒聚而后复发;阳损及阴,阴寒更甚,病程进入终末。

3.1 阳虚寒凝变毒而促进展

“阳虚—寒凝—阳虚”恶性循环,阳虚化气失司,阴以成形,混杂日久成浊,聚而变毒。癌毒损正且兼夹他邪[40],阴寒结聚,酿生寒毒。进一步戗伐元阳,加剧阳消阴长,肿瘤瘤体之阴急剧增大,寒凝闭塞,不利阳气流通,阴寒蕴久或阳郁不疏而化热,变生邪热,肿瘤进展迅速,故景岳云“积以寒留,留久则寒多为热”,此或为当前医家重用清热解毒原因之一。

对于经多程化疗出现耐药而疾病进展者,因化疗水液清冷,属“寒饮”范畴,经血脉注入,同气相求,直中三阴,寒凝之性更重[41],虽折伤邪阳,亦使寒邪蛰伏于内,积蓄成毒,导致药物失去作用,形成“阳虚—癌毒增殖大于化疗杀灭/化疗药毒不能收敛—肿瘤进展与耐药”演变规律[42]。

3.2 毒窜寒聚挟风而致转移复发

瘤体之邪阳至极则生内风,因风邪“善行而数变”,加之阳虚不能固摄,导致寒毒淫溢流窜,于虚极寒盛之处停留,促阴成形,寒毒再聚而复发转移[43]。患者术中损正耗气,尽管癌毒被削,恐遗留寒毒内伏,难以清除,日久耗损元阳,侵蚀阴精,暗自蓄生,待机体阳气温化失宜,突起而致复发[44]。研究[45]发现寒凝降低小鼠CTL毒性,诱导上皮间质转化,并致血液高凝、高聚和VEGF高表达状态,促进正常细胞恶性转化、侵袭与转移[46]。

因虚致实、因实致虚,寒聚不散、阳虚阴凝,贯穿肿瘤病程始终,且为肿瘤进展、转移与复发的病机核心。

4 温内寒、散外寒,分源论治

王洪绪云“世人但知一概清火以解毒,殊不知毒即是寒,解寒而毒自解,清火而毒愈凝”,多数医家未认识到肿瘤乃寒毒,实则宜温不宜清[47]。气寒则凝,气温则行,当从辛温散补实现调阳散寒、消积散瘤,并据邪寒来源分而论治。

4.1 内寒当温补,脾肾共养改善免疫微环境

本元阳不足或寒饮为患,从脾伤至肾损,气阳亏损,治当温补脾肾以调阳,温以扶阳、补以助精,脾肾共养,血气宣通,引阳气由里达表,通行周身,寒凝得解,毒亦随消。团队临证多予黄芪、党参、补骨脂、淫羊藿、巴戟天等,成方多用阳和汤,并创制益气温阳解毒方,结果示78例胃癌术后患者2年复发转移率18.60%,相比同期降低约25%[48]。

既往研究[49]发现温阳法可改善肿瘤免疫抑制,缩小瘤体及减轻化疗后骨髓抑制,随机对照试验[50]也证实,阳和汤能提高化疗有效率并降低重度骨髓抑制率发生率。蒋士卿教授[51]也提出以扶阳补土法予阳和汤合四君子汤辨治各型肿瘤,有效提高免疫功能及延缓肿瘤进展。

此外,以阳和汤为代表的温补脾肾类方药能上调IFN-γ、白细胞分化抗原3+(Cluster of Differentiation 3+,CD3+)CD4+T淋巴细胞表达,激活信号转导与转录激活因子 1,增强免疫应答,并下调VEGF、前列腺素E2、IL-6、TGF-β等细胞因子以抑制骨髓来源抑制性细胞生成与激活,逆转肿瘤免疫抑制微环境[52]。另有研究[53]发现补益脾肾方可增强化疗对H22肝癌荷瘤小鼠抑瘤作用,提高脾指数、自然杀伤细胞与T淋巴细胞活性和CD4/CD8比值,重塑免疫功能。而温补脾肾、祛寒散饮之加味肾着汤,有效改善IL-4、IL-6、IL-10、IL-11、TNF-α、IFN-γ等免疫因子表达紊乱,抑制炎性反应,提高AQP-4并降低蛋白酶激活受体2、p38丝裂原活化蛋白激酶、核因子-κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB)等蛋白表达,以抑制Toll样受体4/NF-κB信号通路[17],从而改善免疫微环境。现代药理学[54]也证实温阳法可改善肿瘤局部组织缺血、缺氧及酸性微环境,影响肿瘤细胞增殖、黏附、迁移及侵袭,以诱导凋亡和抑制转移。

4.2 外寒当辛温,散而通肺增强抗肿瘤活性

“积初为寒,宜辛温消导”,形寒为患,侵及肺体,寒毒凝结肺络,血气瘀滞不行,气阳郁闭。治以辛温宣散以调阳,大热通络、散寒解凝,使肺阳得布、经络得通、血脉得运,方不致迫聚化痰留瘀成积。本团队遵张仲景法,视病位深浅,以辛散分而论之。如寒淫侵及皮毛,肺卫郁闭,当温阳通阳,予桂枝汤、二仙汤等;寒邪入里,郁及肌肉筋骨,当温分肉,如建中汤类;寒毒更深,壅滞肺体肺络,宜温肺散寒、通络化毒,如参苏温肺饮、麻黄附子细辛汤等。

洪广祥国医大师论及“治肺不远温”[55],从辛温立法,有防浊邪暗生之功。王中奇教授[56]从调阳散寒出发,采用温散宣通辨治肺癌,可缩小瘤体,而黎月恒教授[57]善用温阳散寒法,兼顾不同病程证候选方用药,尤能改善畏寒、乏力、麻木、疼痛等症状。

临床研究[58]发现,辛温法明显提高化疗有效率、预防骨髓抑制与胃肠道反应及改善生活质量,并缓解寒凝瘀滞所致癌痛[59]。另有研究[60]发现辛温解表药能调控交感神经与副交感神经平衡,调节人乳腺癌SKBR3细胞内环磷酸腺苷水平,阻滞于G0/G1期,抑制肿瘤增殖与诱导凋亡。再如辛温代表药附子经多通路抑制肿瘤细胞增殖、侵袭及转移,并诱导凋亡以实现抑瘤[61]。药理学研究[62]还表明,辛温类中药可增强细胞免疫功能、调节抑癌基因表达、介导Ras通路及阻断肿瘤细胞分化,发挥抗肿瘤作用。

味辛有升、散、通、润、化之性,舒畅全身气机,阳气贵在流通,促脾胃运化痰湿瘀浊毒,并因势利导,使寒毒从表而发或由内而消。辛味药升脾阳、助肾阳、化浊阴,辛温宣散通络,助阳气消散隐伏寒毒,是已病防变、瘥后防复关键,故应从辛温辨治肿瘤[63]。

5 结语

阳虚失化,再受两寒相感,内寒凝涩不行,外寒闭塞不通,阳虚而阴盛,阴寒结聚。痰饮水湿瘀血等病理产物渐生浊毒,其性凝闭属阴,复损阳气,内寒愈重,卫阳升达愈难,外寒易袭。内外寒合、寒聚不散、阳虚阴凝,均强调“寒”在肿瘤发病转归中意义;“法随证立”,当重视从温补与辛散调阳散寒,以丰富诊疗策略,助力临床疗效提高,促进肿瘤中医理论体系构建与完善。同时,未来需开展痰饮瘀血等病理产物与肿瘤机制的探索性研究,探究“寒积内生”与肺脾肾阳相关性,对发展、完善中医阳气理论具有重要意义。