经胸超声心动图声学造影诊断卵圆孔未闭准确性的荟萃分析

朱习俊　邱文娟　刘美玲

【摘要】目的 系统评价经胸超声心动图声学造影（cTTE）诊断未闭合称作卵圆孔未闭（patent foramen ovale， PFO）的准确性，为临床诊断提供依据。方法 检索PubMed、知网、中国生物医学文献服务系统（Sinomed）、Ovid数据库、Clinical Trinals数据库等常见的中英文数据库，查找cTTE诊断PFO的诊断性准确性研究，检索自数据库建立至2022年4月1日。3名助手按照一定标准处理文献，收集数据并根据QUADAS-2条目评价研究的偏倚，采用 Meta-Disc1.4 等软件进行荟萃分析。结果 15个研究被采用，2 065患者被纳入。因为研究之间存在异质性，所以用随机效应模型分析。荟萃分析结果提示：经胸超声心动图右心声学造影诊断卵圆孔未闭合并的合并敏感度（SEN）、特异度（SPE）、阳性似然比（+LR）、阴性似然比（–LR）、诊断比值比（DOR）分别为 0.91[95%CI 0.90～0.93]、0.92[95%CI 0.90～0.94]、6.42[95%CI 3.04～13.52]、0.11[95%CI 0.07～0.16]和 68.54[95%CI 25.86～181.66]。集成受試者工作特征（SROC）曲线下面积（AUC）为0.9672。结论 经胸超声心动图右心声学造影是一种较好的诊断卵圆孔未闭的无创检查方法。因为结果受研究患者数量及质量的影响，需要更多研究验证以上结果。

【关键词】经胸超声心动图右心声学造影；卵圆孔未闭；荟萃分析；诊断性试验

中图分类号：R541 文献标识码：A 文章编号：2096-2665.2023.24.0.05

DOI：10.3969/j.issn.2096-2665.2023.24.044

卵圆孔是房间隔的生理通道，在妊娠期间必须保持开放，出生后大多数人的卵圆孔能自行闭合，大于3岁的未闭合称作卵圆孔未闭（patent foramen ovale， PFO）[1-4]。当左、右心房之间存在压力阶差时，就会出现间断性血液分流。有些PFO病例是由于心房扩大和重构之后第二房间隔上部受到牵拉，从而导致卵圆孔处第一房间隔和第二房间隔的分离。原发隔膨胀瘤薄弱、卷曲，不能遮蔽卵圆孔时也可以形成PFO[4-5]。卵圆孔未闭时的分流因对血流动力学影响甚小而被忽视[6]。随着反常栓塞的提出，对卵圆孔未闭引发的临床综合征的了解也越来越全面，包括不明原因脑卒中、顽固性偏头痛等[7-8]。近来，随着研究的深入，发现通过封堵器闭合卵圆孔，部分患者偏头痛明显改善[2，6，8-14]，PFO的检出至关重要。目前主要利用超声检出PFO，又细分出经胸、经食管以及对比增强超声，这些超声手段各有利弊。其中以经胸超声心动图最为常用，但诊断敏感度太低。经食管超声心动图（TEE）能够很清楚地把房间隔结构、卵圆孔的大小和形态等特点显示出来，目前是卵圆孔未闭诊断的金标准，由于检查需要麻醉且侵入，所以对患者的要求较苛刻。经颅发泡实验，虽敏感度很高，对心内外分流却难以鉴别[4，15]。这时经胸超声心动图声学造影（cTTE）随之出现，是一种微创且可重复的检查，还能对分流程度进行分级，临床可根据结果决定干预与否。但诊断效能有待考究[16]。本荟萃分析旨在以经食管超声心动图作为金标准评估cTTE诊断PFO的准确性，希望能给临床医生提供决策依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 纳入研究 cTTE与TEE比较诊断PFO的试验，各类型分析性研究均可。语言仅为中、英文。

1.1.2 研究对象 疑似有PFO的患者，并伴有不明原因的偏头痛、晕厥。

1.1.3 诊断方法 待评价诊断方法：cTTE，金标准：TEE。

1.1.4 结局指标 合并敏感度（Sen）、特异度（Spe）、阳性似然比（+LR）、阴性似然比（–LR）、诊断比值比（DOR）和集成受试者工作特征（SROC）曲线下面积（AUC）。

1.1.5 排除标准 会议文献；二次及以上发表过的文献；难以提取数据的文献等。

1.2 检索策略 检索中国生物医学文献服务系统（Sinomed）、Ovid数据库、Clinical Trinals数据库、PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CNKI、CBM、Medine万方和维普数据库，获取cTTE和TEE对比的诊断PFO的试验，时间是数据库建立到2022年4月1日。检索词为cTTE、contrast transthoracic echocardiography、right heart contrast echocardiography、contrast echocardiography of right heart、saline contrast echocardiography、Contrast echocardiography with agitated saline、Foramen Ovale，Patent、Patent Oval Foramen、Oval Foramen，Patent、Patent Foramen Ovale、PFO；卵圆孔未闭、右心声学造影、经胸超声心动图右心声学造影、声学造影。以PubMed为例，见图1。

1.3 文献筛选与资料提取 两名研究人员负责提取数据，期间若存在疑问，交给第三名研究人员进一步处理。提取内容：①纳入研究的基本特征，包括第一作者、发表年份、国家、试验设计等；②研究对象的基本特征，包括样本量、性别、年龄等；③诊断表格数据：真假阳性、真假阴性等。

1.4 偏倚风险评价 用QUADAS-2工具进行偏倚评价。

1.5 统计学分析 采用Meta-Disc 1.4等软件进行荟萃分析。若存在阈值效应，则拟合SROC曲线对诊断效能进行评价；若无则采用荟萃分析合并SEN等，绘制SROC 曲线，并计算曲线下面积 AUC。研究间若异质性明显，进一步分成亚组，追踪异质性源头，敏感性分析结果稳定性，绘制漏斗图检测发表偏倚，若仍无法明确异质性来源时，采用随机效应模型；若无异质性，荟萃分析采用固定效应模型。检验水准为 α=0.05。

2 结果

2.1 文献筛选结果 经过筛选及数据提取，最终859篇文献中，15篇被纳入[17-31]。其中，12篇文献为中文，3篇文献为英文。研究地点均在中国。文献筛选流程及结果见图2。

2.2 纳入研究的基本特征 经过最终筛选，共纳入15项研究，中文文献12篇，英文文献3篇。入组患者共计

2 065例。其中4项研究使用了改良瓦氏动作，11项研究使用的传统瓦氏动作，3项研究使用了VB和碳酸氢钠作为造影剂，12项研究使用了激活生理盐水作为造影剂，见表1。

2.3 纳入研究的偏倚风险评价 针对研究偏倚，在待评价的诊断实验、病例流程与试验间隔领域分别有2、1项研究被评为高风险。针对临床适用性，在病例选择、待评价的诊断试验、金标准方面分别有1、3、1项研究被评为高风险。综上，所有研究在研究偏倚或临床适用性这2个维度上共存在6个高风险，7个风险不详，1个低风险，见图3。

2.4 荟萃分析结果

2.4.1 阈值效应和异质性检验 ROC曲线Spearman相关系数为-0.204，P=0.465，提示无阈值效应，异质性检验结果：PSen=0.001，I2Sen=73.3%; PSpe=0.001，I2Spe=85.5%，提示研究间存在异质性。亚组分析过后，仍然无法确定异质性来源，采用随机效应模型。结果：cTTE诊断PFO的Sen合并=0.91[95%CI 0.90～0.93]、Spe合并=0.92[95%CI 0.90～0.94]、+LR合并=6.42[95%CI3.04～13.52]、–LR合并=0.11[95%CI 0.07～0.16]、DOR为68.54[95%CI 25.86～181.66）]。SROC图4，Sen合并、Spe合并、Negative LR合并、Positive LR合并结果见图5、图6、图7、图8。

2.4.2 亚组分析 ①造影剂总类：纳入的15个研究中，3个研究[17， 18， 27]使用了维生素B6和碳酸氢钠溶液作为造影剂，荟萃分析结果：Sen合并=0.87[95%CI 0.80～0.92]、Spe合并=0.84[95%CI 0.76～0.90]；12个研究[19-26，

28-31]使用了激活生理盐水，荟萃分析结果：Sen合并=0.92

[95%CI 0.90～0.93]、Spe合并=0.94[95%CI 0.91～0.95]。结果提示激活生理盐水造影剂的诊断敏感度与特异度优于维生素B6混合碳酸氢钠溶液，这与里面的某一单项研究[18]结论相悖，故可能需要提供更多的研究来判断两种造影剂的诊断效能。②瓦氏动作类型：纳入的15个研究中，4个研究[19，25，27，31]使用标准的瓦氏动作，荟萃分析结果：Sen合并=0.91[95%CI 0.89～0.93]、Spe合并=0.97[95%CI 0.95～0.98]；11个研究[17，18，20-24，26，28-30]使用普通的瓦氏动作，荟萃分析结果显示：Sen合并=0.91[95%CI 0.89～0.93]、Spe合并=0.84[95%CI 0.79～0.88]。结果提示标准的瓦氏动作诊断特异度较普通瓦氏动作高，见表2。

2.4.3 发表偏倚检测和敏感性分析 对纳入的15个研究采用Stata绘制Deeks漏斗图，不对称检验结果P<0.01，提示存在发表偏倚，见图9。剔除部分不理想研究后，合并结果变化不大，提示荟萃分析结果稳定、可信。

3 讨论

作为一种常见的先天性心脏病，目前针对PFO的诊断措施主要有经胸超声、经食管超聲、发泡实验、还有经胸和经食管声学造影。经胸超声较简单实用，但经食管超声心动图仍是金标准，但风险较高。cTTE作为一种简洁实用检查，越来越多地被应用到临床。此研究目的在于评价cTTE诊断PFO的准确性，为临床提供诊断依据。

本研究共纳入了15个队列研究、2 065位患者，荟萃分析后的Sen和Spe分别为0.91[95%CI 0.90～0.93]、0.92[95%CI 0.90～0.94]，说明cTTE诊断PFO误诊率及漏诊率都较低，+LR合并和-LR合并分别为6.42[95%CI 3.04～13.52]、0.11[95%CI 0.07～0.16]，提示结果为阳性时，存在PFO的可能性较大，为阴性时，很有可能不存在PFO，AUC为0.967 2，说明该诊断试验诊断效能较高。

本研究的局限性：第一，本研究筛选出的符合标准的研究皆是由中国人发表的，在常用的外文数据库中检索外国人发表的关于发泡实验、经胸超声心动图右心声学造影及经食管超声心动图右心声学造影的文献发表时间都比较久远，均是2000年以前的文献，不具有代表性；再者，通读2000年以前的关于发泡实验、经胸超声心动图右心声学造影及经食管超声心动图右心声学造影的国外文献，发现研究者方法及数据不符合本次荟萃分析的要求，这些学者研究的是经胸超声心动图右心声学造影与经食管超声心动图右心声学造影作对比，或是经食管超声心动图右心声学造影与TCD作对比，没有本次研究需要的关于经胸超声心动图右心声学造影与经食管超声心动图作对比的文献。最重要的是研究者的数据无法提取，因为本研究用的数据是经典的诊断试验的四格表数据。第二，本研究的异质性较高，故而采用了亚组分析以及敏感性分析，但仍然没有找出研究间的异质性产生的原因，因而需要更多的研究，更多的亚组（比方按年龄阶段划分、按性别划分等等），来确认研究间的异质性产生的原因。第三，本研究提取得到的资料十分有限，故不能进行充分的亚组分析，所以无法确定异质性存在的理由。本研究纳入的样本量有限，在本次纳入的研究中Zhao E等[18]得到的结论与本研究荟萃分析后得到的结论相悖，他证明维生素B6+碳酸氢钠溶液对PFO的诊断效能好于激活生理盐水，本研究得出的结论是激活生理盐水对PFO的诊断效能是优于维生素B6+碳酸氢钠溶液。到底结果如何，需要更多的前瞻性研究来证实。第四，本研究存在发表偏倚。在本次临床研究中将研究结果与所预期的结果一致的文献发表，而与所预期不一致的研究结果可能不会发表；发表偏倚产生的另外一个原因是本研究对于声学造影结果判读有误，误把级别高的发泡实验看成级别低的发泡实验，这样就造成了试验不符合预期而不予发表，或者是误把级别低的发泡实验看成级别高的发泡实验，这样就造成了试验超出预期而予以发表，所以可能会高估cTTE的诊断效能；最后，瓦氏试验的标准与否也间接影响实验的准确性，瓦氏试验不标准将使实验结果假阴性率增高，目前比较规范的做法，是在压力表的监测下吹气完成瓦氏试验，要求压力不小于40 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。

综上所述，本研究说明cTTE对PFO的诊断效能较高，并且用标准的瓦氏动作来诊断FO时，诊断特异度较普通瓦氏动作高，敏感度却没有明显变化。因为研究患者数量及质量的影响，需要更多研究验证以上结果。

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作者简介：朱习俊，硕士研究生，主治医师，研究方向：冠心病，心肌病，先天性心脏病。

通信作者：邱文娟，硕士研究生，主治医师，研究方向：新生儿重症肺炎、先天性心脏病。E-mail： shdwdqwj@126.com